Бринердин и Цепим

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.;
• фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия);
• осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;
• осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

Назначают в/в (струйно и капельно) и реже - в/м (только при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Escherichia coli).

Дозы и путь введения препарата варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов возбудителей, тяжести инфекции, а также состояния функции почек у больного.

Пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp. - в/в по 1-2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия) - в/в по 2 г каждые 8 ч в течение 7 дней или до разрешения нейтропении.

Осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis - в/в или в/м (только для инфекций, вызванных Escherichia coli) по 0.5-1 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Тяжелые осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae - в/в по 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Среднетяжелые и тяжелые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes - в/в по 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis - в/в по 2 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Для профилактики инфекции при хирургических вмешательствах на органах брюшной полости - за 60 минут до начала хирургической операции в/в вводится 2 г препарата в течение 30 минут. По окончании вливания дополнительно вводят в/в капельно 500 мг метронидазола. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное в/в введение 2 г в течение 30 минут с последующим введением 500 мг метронидазола.

У детей от 2 мес до 16 лет и с массой тела до 40 кг рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) – 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении – 50 мг/кг каждые 8 ч. Продолжительность лечения такая же, как у взрослых (7-10 дней).

У больных с нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин), доза препарата должна быть скорректирована. Исходная доза цефепима должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Рекомендуемые поддерживающие дозы препарата представлены в таблице.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, в 1-й день вводят 1 г, затем - по 0.5 г каждые 24 ч для всех инфекций и по 1 г каждые 24 ч для лечения фебрильной нейтропении. В день проведения гемодиализа препарат вводят после окончания сеанса гемодиализа; желательно вводить цефепим каждый день в одно и то же время.

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью отсутствуют, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей с хронической почечной недостаточностью сходен с режимом дозирования у взрослых.

Правила приготовления раствора

Для приготовления раствора для в/в введения препарат растворяют в 5 мл (0.5 г) или 10 мл (1 г) стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы (глюкозы) или 0.9% растворе натрия хлорида. В/в струйно вводят в течение 3-5 минут. Для в/в инфузии приготовленный раствор смешивают с другими растворами для в/в инфузий (0.9% раствор натрия хлорида, 5% или 10% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера-лактата и 5% раствором декстрозы (глюкозы); максимальная концентрация цефепима в приготовленном растворе - 40 мг/мл) и вводят в течение не менее 30 мин.

Для приготовления раствора для в/м введения препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 0.9% растворе натрия хлорида, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0.5% и 1% растворе лидокаина гидрохлорида (0.5 г - в 1.3 мл, 1 г - в 2.4 мл).

Гиперчувствительность; гипокалиемия; гипонатриемия; гипохлоремия; печеночная недостаточность; ХПН; болезнь Аддисона; нефрит; артериальная гипотензия; уремия; хроническая сердечная недостаточность; атеросклероз; нефросклероз; сопутствующее лечение ингибиторами МАО; подострая стадия инфаркта миокарда; эпилепсия; болезнь Паркинсона; депрессия; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения); эрозивный гастрит; неспецифический язвенный колит; бронхиальная астма; феохромоцитома; закрытоугольная глаукома; брадикардия; AV-блокада; внутрижелудочковая блокада; электросудорожная терапия; заболевания крови; беременность; период лактации; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

C осторожностью

Сахарный диабет, подагра, пожилой возраст.

• детский возраст до 2 месяцев (для в/в введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлена);
• детский возраст до 12 лет (для в/м введения);
• повышенная чувствительность к компонентам, входящим в состав препарата (в т.ч. к цефалоспоринам, пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам).

С осторожностью: заболевания ЖКТ (в т.ч. в анамнезе) - псевдомембранозный колит, язвенный колит, региональный энтерит или антибиотико-ассоциированный колит; хроническая почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость, бессонница, тревожность, снижение способности к концентрации внимания, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, снижение аппетита; торакалгия; сухость слизистых оболочек.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Со стороны органа зрения: гиперемия слизистой оболочки глаз, спазм аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: гипокалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гипергликемия, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: кожный зуд.

Прочие: снижение потенции и/или либидо, гинекомастия, нарушения мочеиспускания, миастения.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозные высыпания), зуд, лихорадка, анафилактоидные реакции, эозинофилия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона); редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, чувство беспокойства, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия (при отсутствии коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек).

Со стороны половой системы: вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Со стороны пищеварительноый системы: орофарингеальный кандидоз, диарея, тошнота, рвота, запор или понос, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в груди.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, периферические отеки.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперкальциемия, положительный тест Кумбса (без гемолиза).

Местные реакции: при в/в введении - флебиты; при в/м - гиперемия и болезненность в месте введения.

Прочие: боль в горле, боль в груди, повышенное потоотделение, боли в спине, астения, развитие суперинфекции.

Комбинированное гипотензивное средство.

Резерпин - симпатолитик, проникая в пресинаптические окончания постганглионарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпинефрин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса инактивации МАО. Вызывает истощение запасов нейромедиатора и стойкое снижение АД. Способствует снижению концентрации в нейронах дофамина, серотонина и других нейромедиаторов, оказывая антипсихотическое действие. Ослабляет влияние симпатической иннервации на сердечно-сосудистую систему, уменьшает ЧСС и ОПСС; сохраняет активность парасимпатической нервной системы; углубляет и усиливает физиологический сон, тормозит интерорецептивные рефлексы. Повышает перистальтику ЖКТ, увеличивает продукцию в желудке соляной кислоты; замедляет метаболические процессы в организме; урежает и углубляет дыхательные движения, вызывает миоз, гипотермию; снижает интенсивность обмена веществ. Оказывает положительное влияние на липидный и белковый обмен у больных с артериальной гипертензией и коронарным атеросклерозом; увеличивает почечный кровоток, усиливает клубочковую фильтрацию.

Клопамид - нетиазидный сульфаниламидный диуретик средней силы действия, блокирует реабсорбцию натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле, выводит натрий, калий, хлориды и воду.

Дигидроэргокристин - дигидрированный алкалоид спорыньи, блокирует α-адренорецепторы, вызывает расширение сосудов, снижает ОПСС.

Гипотензивный эффект данной комбинации превосходит гипотензивный эффект каждого из компонентов в отдельности и действие любой комбинации из 2 компонентов; начало действия - на 4-7 день, стойкий гипотензивный эффект достигается через 1-4 недели.

Антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы цефалоспоринов IV поколения для инъекций. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в т.ч. штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам III поколения.

Высокоустойчив к гидролизу большинством плазмидных и хромосомных β-лактамаз и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки. Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью является пенициллин-связывающие белки.

Активен in vivo и in vitro в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A), Streptococcus viridans; грамотрицательных аэробов: Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

In vitro активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae (группа В); грамотрицательных аэробов: Acinetobacter lwoffii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter agglomerans, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens.

Устойчивы к цефепиму: большинство штаммов Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), метициллин-резистентные стафилококки, Stenotrophomonas maltophilia (ранее известная как Xanthomonas maltophilia), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Резерпин примерно на 30-40%, клопамид - около 90% и дигидроэргокристин - менее 25%. C_max в плазме крови достигается соответственно: для резерпина - 1-3 часа, для клопамида - около 2-х часов, для дигидроэргокристина - около 1 часа.

Связывание с белками плазмы крови: для резерпина - не связывается, клопамид - около 46 % , дигидроэргокристин - около 68 %. Резерпин и дигидроэргокристин проникают через ГЭБ и через плацентарный барьер.

Резерпин и дигидроэргокристин интенсивно метаболизируются в печени до неактивных метаболитов. Клопамид не подвергается значительному метаболизму в печени.

T_1/2 является длительным в связи с наличием резерпина, для которого T_1/2 составляет в первой фазе - 4.5 часов, а во второй - около 271 часа. Путь выведения разный для отдельных компонентов: резерпин и дигидроэргокристин - неактивные метаболиты выводятся с мочой и калом, клопамид, в основном, почками.

Всасывание

Биодоступность - 100%. TC_max после в/в введения препарата в дозе 0.5 г - к концу инфузии. TC_max после в/м введения в дозе 0.5 г - 1-2 ч. C_max при в/м введении препарат в дозах 0.5 г, 1 г и 2 г - 14 мкг/мл, 30 мкг/мл и 57 мкг/мл соответственно; при в/в введении в дозах 0.25 г, 0.5 г, 1 г и 2 г - 18 мкг/мл, 39 мкг/мл, 82 мкг/мл и 164 мкг/мл соответственно.

Время достижения средней терапевтической концентрации в плазме - 12 ч; средняя терапевтическая концентрация при в/м введении - 0.2 мкг/мл, при в/в введении - 0.7 мкг/мл.

Распределение

Высокие концентрации цефепима определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре. V_d - 0.25 л/кг, у детей от 2 мес до 16 лет - 0.33 л/кг. Связывание с белками плазмы - 20%. Выводится с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется в печени и почках на 15%.

Выведение

T_1/2 - 2 ч, общий клиренс - 120 мл/мин, почечный клиренс - 110 мл/мин. Выводится почками, путем гломерулярной фильтрации в неизмененном виде - 85%. T_1/2 при гемодиализе - 13 ч, при непрерывном перитонеальном диализе - 19 ч.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время лечения препаратом в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском возрасте до 2 месяцев (для в/в введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлена); в детском возрасте до 12 лет (для в/м введения).

У детей от 2 мес до 16 лет и с массой тела до 40 кг рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) – 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении – 50 мг/кг каждые 8 ч. Продолжительность лечения как у взрослых (7-10 дней).

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью отсутствуют, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей с хронической почечной недостаточностью сходен с режимом дозирования у взрослых.

За 7 дней до начала проведения электросудорожной терапии или плановой операции следует отменить препарат, в случае экстренной операции - предварительно ввести атропин.

Во время лечения следует контролировать концентрацию электролитов и мочевой кислоты в сыворотке крови, психическое состояние больных (возможно развитие депрессии), функцию почек, концентрацию глюкозы в крови (у больных сахарным диабетом).

При длительном применении рекомендуется диета с повышенным содержанием калия (фрукты, овощи, нежирный сыр, рыба) или дополнительное назначение препаратов калия.

При недостаточной выраженности гипотензивного эффекта при монотерапии препаратом его можно комбинировать с бета-адреноблокаторами или вазодилататорами.

Следует соблюдать осторожность у больных с бронхиальной астмой и бронхоспазмами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможность развития ортостатической гипотензии, миастении, усталости).

При использовании цефепима может возникнуть псевдомембранозный колит. Поэтому важно иметь в виду этот диагноз в случае возникновения диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита не требуют специального лечения, достаточно прекратить введение препарата; умеренные или тяжелые случаи могут потребовать специального лечения.

Возможна перекрестная гиперчувствительность у пациентов с аллергическими реакциями на пенициллины.

При сочетанной тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме (проводят коррекцию дозы в зависимости от клиренса креатинина).

При длительном лечении необходим регулярный контроль периферической крови, показателей функционального состояния печени и почек.

При смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителей целесообразна комбинация с лекарственными средствами, активными в отношении анаэробов.

Больным, у которых из удаленного очага инфекции происходит менингеальная диссеминация, имеются подозрения на менингит или диагноз менингита подтвержден, следует назначить альтернативный антибиотик с подтвержденной для данной ситуации клинической эффективностью.

Возможно обнаружение положительного теста Кумбса, ложноположительного теста на глюкозу в моче.

Снижает эффективность пероральных гипогликемических лекарственных средств, трициклических антидепрессантов, антикоагулянтов; повышает концентрацию лития в плазме (замедляя его выведение); ослабляет действие противоэпилептических препаратов и леводопы, холиноблокаторов, уменьшает анальгезирующий эффект морфина; усиливает действие барбитуратов, этанола, средств для ингаляционной анестезии, антигистаминных лекарственных средств; усиливает действие адреномиметиков.

Барбитураты, этанол, бета-адреноблокаторы, периферические вазодилататоры усиливают гипотензивное действие.

ГКС, НПВС, слабительные средства уменьшают диуретический, гипотензивный эффекты, повышают риск развития гипокалиемии.

На фоне лечения ингибиторами МАО - усиление угнетающего действия на ЦНС; или тяжелую артериальную гипертонию, гиперпирексию.

Фармацевтически несовместим с другими противомикробными лекарственными средствами и гепарином.

Диуретики, аминогликозиды, полимиксин В снижают канальцевую секрецию цефепима и повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют Т_1/2, усиливают нефротоксичность (повышается риск развития нефронекроза).

Цефепим повышает ототоксичность аминогликозидов.

НПВС, замедляя выведение цефалоспоринов, повышают риск развития кровотечения.

При одновременном назначении с бактерицидными антибиотиками (аминогликозиды) проявляется синергизм, с бактериостатическими (макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины) - антагонизм.

Несовместим с раствором метронидазола (перед введением раствора метронидазола для профилактики инфекций при проведении хирургических вмешательств следует промыть инфузионную систему от раствора цефепима).

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) не должны вводиться одновременно с растворами ванкомицина, гентамицина, тобрамицина, нетилмицина. При назначении цефепима с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Симптомы (чаще возникают у больных с хронической почечной недостаточностью): судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.

Лечение: гемодиализ и поддерживающая терапия.