Бринзопт Плюс и Виктрелис

Для снижения повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

• лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо пациентам, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Применяют местно по 1 разовой дозе в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза/сут.

Препарат Виктрелис необходимо принимать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Перед применением необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Режим дозирования

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза препарата Виктрелис составляет 800 мг внутрь три раза в день вместе с приемом пищи. Максимальная суточная доза препарата Виктрелис составляет 2400 мг.

Пациенты без цирроза печени, не получавшие ранее противовирусную терапию

• Начинают терапию препаратами пэгинтерферон альфа и рибавирин в течение 4 недель (недели лечения 1 - 4).
• На 5-ой неделе к препаратам пэгинтерферон альфа и рибавирин добавляют препарат Виктрелис в дозе 800 мг, три раза в день. Длительность терапии определяют в зависимости от вирусологического ответа (содержание РНК ВГС) через 8, 12 и 24 недели лечения («терапия по ответу») (см. Таблица 1).

Таблица 1. Продолжительность лечения («терапия по ответу») в зависимости от вирусологического ответа у пациентов без цирроза печени, ранее не получавших противовирусную терапию

Пациенты без цирроза печени с неэффективной предшествующей противовирусной терапией (пациенты, частично ответившие на лечение или имевшие рецидив"):

• Начинают терапию препаратами пэгинтерферон альфа и рибавиринв течение 4 недель (недели лечения 1 - 4);
• На 5-ой неделе лечения к препаратам пэгинтерферон альфа и рибавирин добавляют препарат Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день. Длительность терапии определяют в зависимости от вирусологического ответа (уровень РНК ВГС) через 8, 12 и 24 недели лечения («терапия по ответу») (см. Таблица 2).

Таблица 2. Продолжительность лечения («терапия по ответу») в зависимости от вирусологического ответа у пациентов без цирроза печени с неэффективной предшествующей терапией (пациенты, частично ответившие на лечение или имевшие рецидив)*

Пациенты с отсутствием ответа ("нулевым" ответом) на предшествующее лечение:

Пациенты, у которых при предшествующем лечении пэгинтерфероном альфа и рибавирином через 12 недель лечения уровень РНК ВГС снижался менее чем на 2-log₁₀ (пациенты с "нулевым" ответом), в течение 4 недель должны принимать пэгинтерферон альфа и рибавирин, а затем в течение 44 недель - препарат Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Если у этих пациентов через 12 недель лечения уровень вирусной нагрузки больше или равен 100 МЕ/мл или через 24 недели лечения обнаруживается РНК ВГС, следует прекратить прием всех трех препаратов.

Пациенты с циррозом печени:

Пациентам с компенсированным циррозом печени назначают пэгинтерферон альфа и рибавирин в течение 4 недель с последующим добавлением к терапии препарата Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в течение 44 недель. Если у пациентов через 12 недель лечения уровень РНК ВГС больше или равно 100 МЕ/мл или через 24 недели лечения обнаруживается РНК ВГС, следует прекратить прием всех трех препаратов.

Пропуск приема очередной дозы препарата:

Если пациент пропустил прием дозы препарата и до следующего приема остается менее 2 часов, то пропущенную дозу принимать не следует.

Если пациент пропустил прием дозы и до следующего приема остается 2 или более часов, пациент должен принять пропущенную дозу вместе с пищей и далее следовать нормальному режиму дозирования.

Изменение дозы:

Не рекомендовано снижать дозу препарата Виктрелис.
Если у пациента наблюдаются серьезные нежелательные побочные реакции, потенциально связанные с приемом пэгинтерферона альфа и рибавирина, следует уменьшить дозу пэгинтерферона альфа и/или рибавирина.
За дополнительной информацией необходимо обратиться к инструкциям по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Препарат Виктрелис следует принимать только в комбинации с пэгинтерфероном альфа ирибавирином.

Почечная недостаточность:

Пациентам с любой степенью почечной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата Виктрелис (см. раздел "Фармакологические свойства").

Печеночная недостаточность:

Пациентам с любой степенью печеночной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата Виктрелис. Препарат Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс цирроза печени В и С по системе Чайлд-Пью более 6 баллов) (см. разделы "Фармакологические свойства" и "Противопоказания").

Дети:

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата Виктрелис у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста:

Количество пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), принимавших участие в клинических исследованиях препарата Виктрелис, было недостаточным для определения, отличается ли терапевтический ответ в группе пожилых пациентов от группы молодых пациентов. В результате других клинических исследований не были выявлены различия в реакциях у молодых и пожилых пациентов на исследуемый препарат.

Коинфицирование ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека):

Профиль безопасности и эффективности препарата Виктрелис применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином для лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) для пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом гепатита С, не установлен.

Коинфицирование вирусом гепатита В:

Профиль безопасности и эффективности препарата Виктрелис применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином для лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) для пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и вирусом гепатита С, не изучен.

Пациенты после трансплантации органов:

Профиль безопасности и эффективности препарата Виктрелис, применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином для лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) у пациентов, которым была проведена трансплантация печени или других органов, не изучен.

Реактивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма, бронхиальная астма в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких тяжелого течения; аллергический ринит тяжелого течения; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; выраженная сердечная недостаточность; кардиогенный шок; гиперхлоремический ацидоз; тяжелая почечная недостаточность; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

• повышенная чувствительность к боцепревиру или любому другому компоненту препарата;
• аутоиммунный гепатит;
• печеночная недостаточность (функциональный класс В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов);
• комбинированное применение лекарственных препаратов, клиренс которых опосредован действием изоферментов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• беременность.

С осторожностью

Анемия

Сообщалось о случаях развития анемии при лечении пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Добавление препарата Виктрелис в схему лечения с пэгинтерфероном альфа и рибаирином приводит к дополнительному снижению концентрации гемоглобина в сыворотке крови. Перед началом комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис и через 4 и 8 недель лечения, а также в дальнейшем в течение курса лечения при необходимости, требуется провести полный анализ крови. Снижение концентрации гемоглобина в крови до менее 10 г/дл может служить основанием для уменьшения дозы или прекращения приема рибавирина и/или назначении терапии эритропоэтином (эпоэтин альфа) (см. разделы "Побочное действие" и "Фармакодинамика").

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании частота достижения устойчивого вирусологического ответа и общая переносимость препарата Виктрелис была сопоставима при снижении дозы рибавирина или при приеме эритропоэтина.
Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препарата рибавирина.

Нейтропения

В ходе клинических исследований фаз II и III концентрация нейтрофилов составила менее 0.5×10⁹ клеток/л у 7% пациентов, получавших лечение комбинацией препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. У трех пациентов развились связанные с нейтропенией серьезные или жизнеугрожающие инфекции. У двух пациентов при приеме препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином была зафиксирована угрожающая жизни нейтропения. Перед началом комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис всем пациентам необходимо провести общий анализ крови. Полный анализ крови необходимо проводить через 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности. В случае снижения концентрации нейтрофилов может потребоваться уменьшение дозы или отмена пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препаратов пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Препараты, содержащие дроспиренон

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Виктрелис у пациентов, принимающих препараты, содержащие дроспиренон и пациентов, принимающих калиевые диуретики умеренного действия, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Индукторы изофермента CYP3A4

Не рекомендуется одновременное применение препарата Виктрелис с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином).

Монотерапия ингибиторами протеазы вируса гепатита С

На основании результатов клинических исследований, препарат Виктрелис не должен применяться в качестве монотерапии вирусного гепатита С, поскольку существует большая вероятность возникновения резистентности к препарату (см. раздел "Фармакодинамика").
Неизвестно, какое действие окажет препарат Виктрелис на активность последовательно применяемых ингибиторов протеазы вируса гепатита С, включая повторное назначение препарата Виктрелис.

Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, врожденная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать препарат Виктрелис.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - назофарингит, фарингит, синусит, ринит.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - уменьшение количества эритроцитов, повышение содержания хлоридов в крови.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилаксия, системная красная волчанка, системные аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек, местная и генерализованная сыпь, гиперчувствительность, крапивница, зуд.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - гипогликемия, снижение аппетита.

Нарушения психики: нечасто - бессонница; частота неизвестна - депрессия, потеря памяти, апатия, депрессивное настроение, снижение либидо, ночные кошмары, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия; частота неизвестна - церебральная ишемия, цереброваскулярное нарушение, обморок, усиление признаков и симптомов miasthenia gravis, сонливость, моторные дисфункции, амнезия, ухудшение памяти, парестезии, тремор, гипестезия, агевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - затуманивание зрения, боль в глазах, раздражение глаз; нечасто - эрозия роговицы, точечный кератит, выпот в переднюю камеру глаза, фотофобия, синдром сухого глаза, выделения из глаза, зуд в глазах, ощущение инородного тела в глазах, гиперемия глаз, гиперемия склеры, повышенное слезотечение, гиперемия конъюнктивы, эритема век; частота неизвестна - увеличение эскавации диска зрительного нерва, отслойка сосудистой оболочки после фильтрующей операции, кератит, кератопатия, дефект эпителия роговицы, нарушение эпителия роговицы, повышение внутриглазного давления, отложения в глазу, окрашивание роговицы, отек роговицы, снижение чувствительность роговицы, конъюнктивит, воспаление мейбомиевых желез, диплопия, снижение контрастности зрения, фотопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, птеригиум, ощущение дискомфорта в глазах, сухой кератоконъюнктивит, гипестезия глаза, пигментация склеры, субконъюнктивальная киста, расстройство зрения, припухлость глаз, аллергические реакции глаза, мадароз, нарушения век, отек век, птоз, блефарит, астенопия, образование корок на краях век, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудситой системы: нечасто - снижение АД; частота неизвестна - остановка сердца, сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, AV-блокада, кардио-респираторный дистресс-синдром, стенокардия, брадикардия, нерегулярная ЧСС, аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, увеличение ЧСС, боль в груди, отек, гипотензия, гипертензия, повышение АД, феномен Рейно, холодные кисти и стопы.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; частота неизвестна - бронхоспазм (преимущественно у пациентов с бронхоспастической болезнью в анамнезе), одышка, бронхиальная астма, носовое кровотечение, гиперреактивность бронхов, раздражение гортани, заложенность носа, заложенность верхних дыхательных путей, синдром постназального затека, чихание, ощущение сухости носа, боль в глотке и гортани, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - рвота, боль в верхней части брюшной полости, боль в животе, диарея, сухость во рту, тошнота, эзофагит, диспепсия, ощущение дискомфорта в брюшной полости, ощущение дискомфорта в желудке, усиление перистальтики, желудочно-кишечное расстройство, гипестезия и парестезия полости рта, метеоризм, нарушение показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница, макуло-папулезная сыпь, генерализованный зуд, уплотнение кожи, дерматит, алопеция, псориазоформная сыпь или обострение псориаза, сыпь, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - боль в области почек, поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, снижение либидо.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания калия в крови, увеличение содержания ЛДГ в крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - боль в груди, боль, утомляемость, астения, недомогание, ощущение дискомфорта в груди, аномальные ощущения, ощущение тревожности, раздражительность, периферические отеки.

Профиль безопасности основан на объединенных данных по безопасности двух клинических исследований с участием около 1500 пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином: одного исследования - с участием пациентов, не получавших ранее терапию, и другого клинического исследования - с участием пациентов, у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были повышенная утомляемость, анемия, тошнота, головная боль и дисгевзия.
Наиболее распространенной причиной снижения доз препаратов была анемия, которая чаще развивалась у пациентов, получавших терапию препаратом Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, чем у пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.

Нежелательные реакции приведены ниже и дифференцированы по системно-органным классам с указанием частоты возникновенняючень часто ( ≥1/10), часто (от 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1 000).
Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследовании препарата Виктрелис при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином^1,2

Анемия

Развитие анемии наблюдалось у 49% пациентов, получавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 29% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Добавление препарата Виктрелис приводило к дополнительному снижению концентрации гемоглобина приблизительно на 1 г/дл. Среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением было больше у пациентов, ранее получавших терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими предшествующую терапию. По причине возникновения анемии/гемолитической анемии дважды производили корректировку дозы у 26% пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, по сравнению с 13% пациентов, принимавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В клинических исследованиях доля пациентов, которые получали эритропоэтин для лечения анемии, составила 43% в группе, получавший препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, по сравнению с 24% в группе, получавшей лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином. Большинство пациентов с анемией при концентрации гемоглобина ≤10 г/дл (6,2 ммоль/л) получали эритропоэтин. Количество пациентов, которым было сделано переливание крови с целью лечения анемии, составило 3% в группе, принимавшей препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, по сравнению с < 1% пациентов, принимавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.

Нейтрофилы

Количество пациентов с пониженным содержанием нейтрофилов в крови было выше в группе пациентов, получавших препарат Виктрелис по сравнению с группой пациентов, получавшей только препараты пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Процент пациентов с нейтропенией 3-4 степени (число нейтрофилов < 0,75 х 10⁹ клеток/л) был выше пациентов группе, получавшей препарат Виктрелис (29%), по сравнению с группой плацебо (17%) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином. Снижение концентрации нейтрофилов до уровня <0,5 х 10⁹ клеток/л (4-я степень нейтропении) отмечено у 7% пациентов из группы препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином и у 4% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.

Тромбоциты

Снижение концентрации тромбоцитов наблюдали у 3% пациентов, получавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, и у 1 % пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В обеих группах пациенты с циррозом печени были подвержены большему риску развития тромбоцитопении 3-4 степени, по сравнению с пациентами без цирроза печени.

Другие данные лабораторных исследований

Добавление препарата Виктрелис к терапии с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином было связано с увеличением частоты случаев повышения концентрации мочевой кислоты, триглицеридов и общего холестерина по сравнению с таковой при лечении только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Противоглаукомное комбинированное средство. Бринзоламид и тимолол снижают повышенное внутриглазное давление, в первую очередь, за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения внутриглазного давления.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол - неселективный блокатор β-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показали, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает ее отток.

Препарат Виктрелис содержит в своем составе действующее вещество боцепревир. Боцепревир является ингибитором NS3 протеазы вируса гепатита С (ВГС). Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139), что приводит к ипгибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3 протеазы и в системе репликона вируса гепатита С. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50% (IC₅₀) и 90% (IC₉₀) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нмоль и 400 нмоль при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря репликона РНК линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение препарата Виктрелис в концентрации, соответствующей IC₉₀, в течение 72 ч привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в репликоне в 100 раз к 15 дню. Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b, которые приводили к 90 % ингибированию репликона РНК, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено.

Резистентность

Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2-10 раз при наличии следующих основных аминокислотных замен (RAVs - resistant-associated amino acid variants): V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более, чем в 50 раз наблюдалось при наличии следующих RAVs: А156Т и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAV А156Т, обладают меньшей активностью, чем репликоны, несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к препарату для отдельных ассоциированных с RAVs.

При обобщенном анализе данных по пациентам, ранее не получавшим противовирусную терапию и пациентам с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4 недель и по пациентам с последующим приемом препарата Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином в исследованиях III фазы, RAVs были обнаружены у 15% пациентов. У 53 % пациентов, получавших терапию препаратом Виктрелис и не достигших устойчивого вирусологического ответа, RAVs были обнаружены. Наиболее часто (> 25% пациентов) выявляемыми RAVs являлись V36M (61%) и R155K (68%) у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1а, и Т54А (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) - у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1b. У 6% пациентов, принимавших препарат Виктрелис, чувствительность к интерферону (снижение ≥ 1-log₁₀ вирусной нагрузки на 4 неделе лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs в сравнении с 41 % пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log₁₀ (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии препаратом Виктрелис у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31 % пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs в сравнении с 68 % пациентов, у которых на 4 неделе лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log₁₀. При обобщенном анализе количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Результаты продолжающегося долгосрочного исследования пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа при медиане продолжительности наблюдения около 2 лет, позволяют предположить, что после окончания терапии препаратом Виктрелис, с течением времени RAVs могут вернуться к "дикому" типу вируса.

Оценка влияния препарата Виктрелис на интервал QTc

В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрестном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QTc интервалы при применении в сверхтерапевтических (1200 мг три раза в день) и терапевтических (800 мг три раза в день) дозах у 36 здоровых добровольцев.

Существенных различий в QTc-интервалах между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено.

При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток. С_max бринзоламида в эритроцитах около 18.4 μM. В равновесном состоянии, после применения данной комбинации средняя С_max тимолола в плазме и AUC_0-12ч тимолола составляла 0.824±0.453 нг/мл и 4.71±4.29 нг×ч/мл, соответственно, а средняя С_max тимолола была достигнута при 0.79±0.45 ч. Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60%) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая. Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит - N-дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает, главным образом, изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6. Бринзоламид выводится, в основном, с мочой и калом в сравнительных количествах, 32% и 29% соответственно. Около 20% выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются, в основном, бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1%) других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-дезметила). Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20% тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть - в виде метаболитов. Т_1/2 тимолола составляет 4.8 ч после местного применения данной комбинации.

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь боцепревир всасывался при среднем ТС_max в крови, равном 2 часам. Фармакокинетические параметры: площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), С_max и С_min концентрации практически не изменялись дозозависимо. Например, при дозах, равных 800 мг и 1200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приема препарата три раза в день.

У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг три раза в день, фармакокинетика препарата характеризовалась следующими показателями: AUC 6,147 нг*ч/мл, C_max 1913 нг/мл и С_min 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с вирусным гепатитом С были одинаковыми. Абсолютная биодоступность препарата Виктрелис не изучена.

Влияние пищи на всасывание

Препарат Виктрелис следует принимать с пищей. Пища увеличивает всасывание боцепревира на 60 % при приеме дозы 800 мг три раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пиши (с высоким или низким содержанием жиров). Время приема препарата - перед едой, во время еды или же сразу после еды, также не имело значения, поэтому препарат Виктрелис можно принимать вне зависимости от типа и времени приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии средний кажущийся объем распределения боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приема однократной дозы препарата Виктрелис, равной 800 мг, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 75 %. Боцепревир является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного приема внутрь дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастсреоизомерные смеси кетон-редуцированных метаболитов со средней концентрацией, приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир подвергается также окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP3A4/5, хотя и в меньшей степени.

Выведение

Средний T_1/2 боцепревира из плазмы составляет приблизительно 3,4 ч. Средний общий клиренс боцепревира равен примерно 161 л/ч. После приема внутрь однократной дозы 800 мг боцепревира, меченного радиактивным изотопом ¹⁴С, приблизительно 79 % и 9 % этой дозы выводились кишечником и почками, соответственно. При этом, в виде неизмененного боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8 % и 3 % дозы боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С соответственно. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата Виктрелис у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени

При проведении исследования у пациентов с хронической печеночной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней и тяжелой) клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах выявлено не было, и коррекция дозы не требуется. Применение препарата Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс цирроза печени В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у здоровых добровольцев и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не наблюдалось, и коррекция дозы таким пациентам и пациентам с любой стадией почечной недостаточности не требуется.

Половая принадлежность

У взрослых пациентов не отмечали различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от половой принадлежности.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинстичсский анализ показал, что расовая принадлежность не оказывает явного воздействия на фармакокииетику препарата.

Возраст

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст не оказывает очевидного воздействия на фармакокииетику препарата.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Фертильность

Влияние препарата Виктрелис на фертильность человека не изучалось. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали, что влияние препарата Виктрелис на фертильность крыс было обратимым.

Беременность

Препарат Виктрелис не оказывал влияния на развитие плода у крыс и кроликов. Не изучалось влияние препарата Виктрелис на беременных женщин в рамках отвечающих требованиям контролируемых клинических исследований. Женщины детородного возраста должны принимать препарат Виктрелис только при применении надежных средств контрацепции.

Препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином противопоказан беременным женщинам (см. раздел "Противопоказания").

Период кормления грудью

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали наличие боцепревира и его производных в молоке крыс.

Решение относительно прекращения кормления грудью или лечения препаратом Виктрелис следует принимать с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и проводимой терапии для женщины.

Бринзоламид и тимолол могут подвергаться системной абсорбции.

Тимолол при местном применении может вызывать такие же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также другие нежелательные реакции, как и бета-адреноблокаторы для системного применения.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью) и гипотензией, терапию бета-адреноблокаторами следует критически оценить и рассмотреть возможность лечения другими активными веществами. Следует внимательно следить за появлением признаков обострения заболевания и нежелательных реакций у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.

Сообщалось о том, что бета-адреноблокаторы усиливают мышечную слабость, которая наблюдается при некоторых симптомах миастении (например, диплопии, птозе и общей слабости).

Сообщалось о реакциях со стороны дыхательной системы, включая смерть от бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой после приема бета-адреноблокаторов для местного применения.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или пациентам с лабильным течением диабета, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском почечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза.

Ингибиторы карбоангидразы для приема внутрь могут влиять на способность заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и/или координации у пожилых пациентов. Данные явления могут наблюдаться при применении препарата Азарга, т.к. бринзоламид проникает в системный кровоток при местном применении.

Пациенты с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие бета-адреноблокаторы, могут сильнее реагировать на воздействие этих аллергенов, а также могут быть резистентны к обычным дозам адреналина при лечении анафилактических реакций.

Описаны случаи отслойки сосудистой оболочки глаза при применении лекарственных средств, препятствующих образованию внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрующих операций.

Действие бета-адреноблокаторов в составе офтальмологических препаратов может блокировать системное действие бета-агонистов, например, адреналина. Следует проинформировать анестезиолога о приеме пациентом тимолола.

При применении данной комбинации у пациентов, которые принимают системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Совместное применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

Существует вероятность усиления системных эффектов, возникающих вследствие ингибирования карбоангидразы, у пациентов, принимающих ингибиторы карбоангидразы внутрь одновременно с данной комбинацией. Одновременное назначение данной комбинации и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно пациентов с низким числом эндотелиальных клеток) не изучалось. У пациентов, использующих контактные линзы, необходимо тщательно наблюдать за состоянием роговицы при применении бринзоламида, т.к. ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями роговицы, например, пациентами с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация оказывает незначительное влияние на способность к вождению и управлению механизмами. Если у пациента после применения препарата возникло временное затуманивание зрения, не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до его восстановления. Ингибиторы карбоангидразы могут ослабить способность выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания и/или координации движений.

При применении препарата Виктрелис допускается его хранение при температуре не выше 25°С не более 3 месяцев.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Влияние препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы не изучалась. Однако некоторые побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, могут оказать воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с различными механизмами. Индивидуальная реакция на препарат Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином может различаться. Пациентов следует проинформировать, что применение препарата может вызвать утомляемость, головокружение, обморок и нечеткость зрения (см. раздел "Побочное действие").

Бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, местном применении может абсорбироваться. Описаны случаи нарушения кислотно-щелочного равновесия в результате применения пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность таких нарушений и у пациентов, применяющих данную комбинацию.

Не рекомендуется одновременное применение с пероральными ингибиторами карбоангидразы, т.к. существует вероятность усиления системных побочных реакций. За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида изоферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов изофермента CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, т.к. он выводится почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Усиление системного действия бета-адреноблокаторов (снижение ЧСС, депрессия) может развиваться при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Существует вероятность усиления гипотензивного действия и/или развития выраженной брадикардии при одновременном применении бета-адреноблокаторов для местного применения с блокаторами кальциевых каналов для приема внутрь, гуанетидином, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), сердечными гликозидами и парасимпатомиметиками.

Бета-адреноблокаторы могут уменьшать отклик на адреналин при лечении анафилактических реакций. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с атопией или с анафилаксией в анамнезе.

В некоторых случаях, в результате одновременного применения бета-адреноблокаторов для местного применения и адреналина (эпинефрина), может развиваться мидриаз.

Эффект, оказываемый на внутриглазное давление, или известные эффекты системных бета-адреноблокаторов могут усиливаться, если тимолол назначается пациенту, уже получающему системный бета-адреноблокатор. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

В случае применения с другими местными офтальмологическими препаратами интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

Препарат Виктрелис является сильным ингибитором изофермеитов CYP3A4/5. Одновременное применение препарата Виктрелис и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментами CYP3A4/5, может привести к повышению их концентрации в плазме и способствовать усилению или продлению их терапевтического эффекта и появлению нежелательных побочные реакций (см. Таблица 4). Препарат Виктрелис in vitro не ингибирует изофермепты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5.

В исследовании лекарственных взаимодействий, включающих дигоксин, препарат Виктрелис показал ограниченную способность ингибировать р-гликопротеин в клинически значимых концентрациях.

Препарат Виктрелис частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A4/5. Совместное применение препарата Виктрелис с препаратами, индуцирующими или ингибирующими активность изофермеитов CYP3A4/5, может способствовать увеличению или уменьшению концентрации боцепревира.

В исследованиях in vitro было показано, что боцепревир является субстратом р-гликопротеина.

Препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, противопоказан в случае совместного применения с препаратами, выведение которых в большой степени зависит от активности изофермеитов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни нежелательными побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, ловастатин, правастатин и производные соединения спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин) (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 4. Данные по фармакокинетическим взаимодействиям

* Взаимодействие препарата Виктрелис с другими лекарственными средствами (изменение оценки среднего соотношения при применении препарата Виктрелис в комбинации с другими средствами/при применении только препарата Виктрелис ): ↓ соответствует снижению оценки среднего соотношения; ↑ соответствует повышению оценки среднего соотношения; ↔ свидетельствует об отсутствии изменений.
** 0-8 ч
*** 0-12 ч
**** по сравнению с данными, полученными у группы "исторического контроля"
¹0-168 ч
²Указаны комбинированные значения AUC для когорт пациентов, принимавших дозы 200 мг и 400 мг.

У здоровых добровольцев, принимавших в течение 5 дней суточные дозы препарата до 3600 мг, каких-либо последующих неблагоприятных клинически выраженных реакций не возникало.

Специфического антидота для случаев передозировки препаратом Виктрелис не существует. Лечение передозировки должно включать в себя общую поддерживающую терапию, мониторинг основных показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.