Бринзопт Плюс и Дапсон

Для снижения повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

Для лечения лепры - в комбинации с другими препаратами, эффективными против лепры.

Герпетиформный дерматит (Дюринга), буллезный пемфигоид (в комбинации с кортикостероидами и иммуносупрессорами или монотерапия при легком течении).

В отдельных случаях - лечение васкулитов (в комплексной терапии).

Применяют местно по 1 разовой дозе в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза/сут.

Внутрь.

Лучше всего принимать после еды, запивая большим количеством воды. Используется, как правило, в комплексной терапии. Один день в неделю препарат не принимают (например, по воскресеньям).

Дозы и длительность применения

Режим дозирования индивидуальный. Средняя доза препарата составляет 50-100 мг дапсона, т.е. 1-2 таблетки в день, 6 дней в неделю.

Если не прописано иное, действуют следующие указания по дозировке:

Лепра: средняя суточная доза составляет 50-100 мг (1-2 таблетки) в день. Прием препарата длительный в течение ряда лет.

Герпетиформный дерматит (Дюринга): лечение следует начинать с 2 таблеток в день (100 мг дапсона) в течение 1 недели. Затем доза может быть увеличена до 4 таблеток (200 мг дапсона) до достижения эффекта. Однако в каждом конкретном случае необходимо стремиться к наименьшей дозе - 50 мг. В отдельных случаях в течение короткого периода времени можно принимать 300 мг дапсона (6 таблеток) в день, хотя необходимо стремиться к поддерживающей дозе по 50 мг дапсона в день, чего можно достигнуть путем комбинации препарата с кортикостероидами.

В случае, если клиническая картина заболевания сопровождается симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, назначение аглютеновой диеты может способствовать снижению дозы препарата.

Продолжительность лечения при дерматите Дюринга - длительная, в течение многих лет. Длительность перерыва между курсами увеличивается при применении кортикостероидов. Возможность и длительность перерывов определяются в зависимости от конкретного случая.

Буллезный пемфигоид - 100-150 мг/сут.

Васкулит - 50-150 мг/сут.

Реактивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма, бронхиальная астма в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких тяжелого течения; аллергический ринит тяжелого течения; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; выраженная сердечная недостаточность; кардиогенный шок; гиперхлоремический ацидоз; тяжелая почечная недостаточность; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

• гиперчувствительность к дапсону или другим компонентам препарата, к сульфонамидам и сульфонам;
• тяжелая анемия (содержание гемоглобина менее 10 г%). В чрезвычайной ситуации (например, при синдроме Дюринга-Брокка) может возникнуть необходимость проведения лечения дапсоном при строгом контроле, в первую очередь, формулы красной крови;
• тяжелые заболевания печени;
• детский возраст до 18 лет.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - назофарингит, фарингит, синусит, ринит.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - уменьшение количества эритроцитов, повышение содержания хлоридов в крови.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилаксия, системная красная волчанка, системные аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек, местная и генерализованная сыпь, гиперчувствительность, крапивница, зуд.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - гипогликемия, снижение аппетита.

Нарушения психики: нечасто - бессонница; частота неизвестна - депрессия, потеря памяти, апатия, депрессивное настроение, снижение либидо, ночные кошмары, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия; частота неизвестна - церебральная ишемия, цереброваскулярное нарушение, обморок, усиление признаков и симптомов miasthenia gravis, сонливость, моторные дисфункции, амнезия, ухудшение памяти, парестезии, тремор, гипестезия, агевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - затуманивание зрения, боль в глазах, раздражение глаз; нечасто - эрозия роговицы, точечный кератит, выпот в переднюю камеру глаза, фотофобия, синдром сухого глаза, выделения из глаза, зуд в глазах, ощущение инородного тела в глазах, гиперемия глаз, гиперемия склеры, повышенное слезотечение, гиперемия конъюнктивы, эритема век; частота неизвестна - увеличение эскавации диска зрительного нерва, отслойка сосудистой оболочки после фильтрующей операции, кератит, кератопатия, дефект эпителия роговицы, нарушение эпителия роговицы, повышение внутриглазного давления, отложения в глазу, окрашивание роговицы, отек роговицы, снижение чувствительность роговицы, конъюнктивит, воспаление мейбомиевых желез, диплопия, снижение контрастности зрения, фотопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, птеригиум, ощущение дискомфорта в глазах, сухой кератоконъюнктивит, гипестезия глаза, пигментация склеры, субконъюнктивальная киста, расстройство зрения, припухлость глаз, аллергические реакции глаза, мадароз, нарушения век, отек век, птоз, блефарит, астенопия, образование корок на краях век, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудситой системы: нечасто - снижение АД; частота неизвестна - остановка сердца, сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, AV-блокада, кардио-респираторный дистресс-синдром, стенокардия, брадикардия, нерегулярная ЧСС, аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, увеличение ЧСС, боль в груди, отек, гипотензия, гипертензия, повышение АД, феномен Рейно, холодные кисти и стопы.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; частота неизвестна - бронхоспазм (преимущественно у пациентов с бронхоспастической болезнью в анамнезе), одышка, бронхиальная астма, носовое кровотечение, гиперреактивность бронхов, раздражение гортани, заложенность носа, заложенность верхних дыхательных путей, синдром постназального затека, чихание, ощущение сухости носа, боль в глотке и гортани, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - рвота, боль в верхней части брюшной полости, боль в животе, диарея, сухость во рту, тошнота, эзофагит, диспепсия, ощущение дискомфорта в брюшной полости, ощущение дискомфорта в желудке, усиление перистальтики, желудочно-кишечное расстройство, гипестезия и парестезия полости рта, метеоризм, нарушение показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница, макуло-папулезная сыпь, генерализованный зуд, уплотнение кожи, дерматит, алопеция, псориазоформная сыпь или обострение псориаза, сыпь, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - боль в области почек, поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, снижение либидо.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания калия в крови, увеличение содержания ЛДГ в крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - боль в груди, боль, утомляемость, астения, недомогание, ощущение дискомфорта в груди, аномальные ощущения, ощущение тревожности, раздражительность, периферические отеки.

Со стороны кровеносной системы: гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, эозинофилия, агранулоцитоз.

Реакции гиперчувствительности: в виде так называемого дапсонового синдрома: наблюдаются лихорадка, плохое самочувствие, кожная сыпь, желтуха, набухание лимфатических узлов, мононуклеоз, метгемоглобинемия и анемия, в тяжелых случаях - мультиформная эритема или эксфолиативный дераматит.

Со стороны нервной системы: периферические нейропатии, головокружение, нарушение зрения, психоз, бессонница.

Прочие: в начале лечения возможны головные боли, боли в животе и тошнота, рвота, панкреотит, лихорадка, фототоксичность, тахикардия, альбуминурия, гипоальбуминурия без протеинурии, нефротический синдром, папиллярный некроз, инфиртильность у мужчин, системная красная волчанка, синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, обычно проходящие при дальнейшем приеме препарата.

В очень редких случаях возможны агранулоцитоз, периферическая моторная нейропатия и гипоальбуминемия.

Противоглаукомное комбинированное средство. Бринзоламид и тимолол снижают повышенное внутриглазное давление, в первую очередь, за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения внутриглазного давления.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол - неселективный блокатор β-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показали, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает ее отток.

Противолепрозное средство группы сульфонов. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, особенно эффективен против Mycobacterium leprae (минимальная эффективная концентрация находится в пределах нанограммов, поэтому лечебного эффекта при лепре удается добиться при дозе 25 мг в день), Plasmodium, Pneumocystis carinii. Механизм действия предположительно имеет, по крайней мере, 2 точки приложения: с одной стороны, образуется аналог дигидроптериновой кислоты (дапсон всасывается вместо п-аминобензойной кислоты), а с другой стороны, происходит угнетение фермента дигидроптероатсинтетазы. В результате этих процессов могут возникать нарушения функций других систем, например, дигидрофолатредуктазы, функция которой заключается в преобразовании неиспользуемой микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Предположительно, кроме антибактериального эффекта, действие дапсона определяется и другими факторами. В частности, дапсон способен угнетать продукцию цитотоксических радикалов в цепи миелопероксидаза - перокись водорода - галогенсодержащие соединения. Были описаны также другие эффекты дапсона: ингибирование реакции Артуса, системы комплемента при его активации по альтернативному пути, ингибирование некоторых лизосомальных ферментных систем, реакции эритроцитов на фитогемагглютинин и, наконец, угнетение связывания лейкотриена В₄ с его специфическими рецепторами. Влияние на иммунную систему, очевидно, также является важным свойством дапсона, наряду с его анальгезирующим и противовоспалительном действием, выявленным в эксперименте.

При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток. С_max бринзоламида в эритроцитах около 18.4 μM. В равновесном состоянии, после применения данной комбинации средняя С_max тимолола в плазме и AUC_0-12ч тимолола составляла 0.824±0.453 нг/мл и 4.71±4.29 нг×ч/мл, соответственно, а средняя С_max тимолола была достигнута при 0.79±0.45 ч. Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60%) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая. Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит - N-дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает, главным образом, изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6. Бринзоламид выводится, в основном, с мочой и калом в сравнительных количествах, 32% и 29% соответственно. Около 20% выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются, в основном, бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1%) других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-дезметила). Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20% тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть - в виде метаболитов. Т_1/2 тимолола составляет 4.8 ч после местного применения данной комбинации.

Дапсон практически полностью всасывается (70-80%) после перорального приема. C_max препарата в плазме достигается через 2-6 ч. При дозе 100 мг в день концентрация дапсона в плазме крови достигает 1.7 мг/л при однократном приеме, 3.3 мг/л в состоянии равновесия и падает до 0.7 мг/л через 24 ч. 70-90% дапсона связывается с белками плазмы. Он хорошо проникает в различные ткани и органы, и полученные значения примерно соответствуют концентрациям в плазме. Дапсон также может проникать в во внутриклеточное пространство фагоцитов.

T_1/2 дапсона относительно долгий, в среднем около 30 ч. Около 90% от введенной перорально дозы 100 мг полностью выводится примерно через 9 дней, но при длительном лечении дапсоном активный ингредиент обнаруживается в организме в течение до 35 дней после введения последней дозы. Однако относительной кумуляции препарата в организме не происходит.

Дапсон подвергается ацетилированию в печени. Другим важным путем метаболизма дапсона является его гидроксилирование. Предполагается, что моногидроксиламин дапсона отвечает за побочные эффекты дапсона со стороны крови. Для препарата характерна гепатоэнтеральная циркуляция. Дапсон выводится примерно на 90% почками, в значительной степени в виде метаболитов, и на 10% с калом.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

При необходимости применения дапсона при беременности следует соотнести предполагаемую пользу для матери и возможный риск для плода. В первые 4 месяца беременности и в период лактации препарат следует назначать только в случае крайней необходимости с соблюдением особой осторожности. Поскольку дапсон секретируется в грудное молоко, женщинам, принимающим препарат, следует отказаться от кормления грудью.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Бринзоламид и тимолол могут подвергаться системной абсорбции.

Тимолол при местном применении может вызывать такие же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также другие нежелательные реакции, как и бета-адреноблокаторы для системного применения.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью) и гипотензией, терапию бета-адреноблокаторами следует критически оценить и рассмотреть возможность лечения другими активными веществами. Следует внимательно следить за появлением признаков обострения заболевания и нежелательных реакций у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.

Сообщалось о том, что бета-адреноблокаторы усиливают мышечную слабость, которая наблюдается при некоторых симптомах миастении (например, диплопии, птозе и общей слабости).

Сообщалось о реакциях со стороны дыхательной системы, включая смерть от бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой после приема бета-адреноблокаторов для местного применения.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или пациентам с лабильным течением диабета, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском почечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза.

Ингибиторы карбоангидразы для приема внутрь могут влиять на способность заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и/или координации у пожилых пациентов. Данные явления могут наблюдаться при применении препарата Азарга, т.к. бринзоламид проникает в системный кровоток при местном применении.

Пациенты с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие бета-адреноблокаторы, могут сильнее реагировать на воздействие этих аллергенов, а также могут быть резистентны к обычным дозам адреналина при лечении анафилактических реакций.

Описаны случаи отслойки сосудистой оболочки глаза при применении лекарственных средств, препятствующих образованию внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрующих операций.

Действие бета-адреноблокаторов в составе офтальмологических препаратов может блокировать системное действие бета-агонистов, например, адреналина. Следует проинформировать анестезиолога о приеме пациентом тимолола.

При применении данной комбинации у пациентов, которые принимают системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Совместное применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

Существует вероятность усиления системных эффектов, возникающих вследствие ингибирования карбоангидразы, у пациентов, принимающих ингибиторы карбоангидразы внутрь одновременно с данной комбинацией. Одновременное назначение данной комбинации и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно пациентов с низким числом эндотелиальных клеток) не изучалось. У пациентов, использующих контактные линзы, необходимо тщательно наблюдать за состоянием роговицы при применении бринзоламида, т.к. ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями роговицы, например, пациентами с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация оказывает незначительное влияние на способность к вождению и управлению механизмами. Если у пациента после применения препарата возникло временное затуманивание зрения, не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до его восстановления. Ингибиторы карбоангидразы могут ослабить способность выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания и/или координации движений.

Если при приеме препарата наблюдается появление кожной сыпи, прием препарата следует немедленно прекратить и тотчас же обратиться к врачу. С осторожностью применять дапсон у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ), так как в этом случае существенно возрастает риск развития побочных эффектов. В чрезвычайном случае необходимо попытаться ограничиться половиной обычной рекомендованной дозы.

Необходимо регулярно проводить динамический контроль за состоянием крови (клинические анализы крови в начале терапии еженедельно, а через несколько месяцев ежемесячно). В случае значительного снижения уровня лейкоцитов, тромбоцитов или гемопоэза лечение дапсоном следует прервать. Следует учитывать, что побочные эффекты со стороны крови обычно более выражены у пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами маловероятно.

Бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, местном применении может абсорбироваться. Описаны случаи нарушения кислотно-щелочного равновесия в результате применения пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность таких нарушений и у пациентов, применяющих данную комбинацию.

Не рекомендуется одновременное применение с пероральными ингибиторами карбоангидразы, т.к. существует вероятность усиления системных побочных реакций. За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида изоферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов изофермента CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, т.к. он выводится почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Усиление системного действия бета-адреноблокаторов (снижение ЧСС, депрессия) может развиваться при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Существует вероятность усиления гипотензивного действия и/или развития выраженной брадикардии при одновременном применении бета-адреноблокаторов для местного применения с блокаторами кальциевых каналов для приема внутрь, гуанетидином, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), сердечными гликозидами и парасимпатомиметиками.

Бета-адреноблокаторы могут уменьшать отклик на адреналин при лечении анафилактических реакций. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с атопией или с анафилаксией в анамнезе.

В некоторых случаях, в результате одновременного применения бета-адреноблокаторов для местного применения и адреналина (эпинефрина), может развиваться мидриаз.

Эффект, оказываемый на внутриглазное давление, или известные эффекты системных бета-адреноблокаторов могут усиливаться, если тимолол назначается пациенту, уже получающему системный бета-адреноблокатор. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

В случае применения с другими местными офтальмологическими препаратами интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

Дапсон увеличивает эффективность изониазида, протионамида и рифампицина, что позволяет снизить их дозы, особенно протионамида. Рифампицин увеличивает плазменный клиренс дапсона и понижает уровень дапсона в 7-10 раз.

При одновременном использовании с пробенецидом отмечается уменьшение экскреции дапсона и увеличение его концентрации в крови.

Пириметамин может изменять некоторые фармакокинетические параметры дапсона (V_d, C_max препарата в плазме и слюне).

Прием циметидина и умеренное употребление алкоголя не оказывают влияние на всасывание дапсона.

Триметаприм влияет на уровень дапсона и наоборот.

Симптомы интоксикации: диспноэ, тошнота и рвота, головные боли, цианоз, тахикардия, метгемоглобинемия, гемолиз, гематурия, почечная недостаточность, неврологические и психиатрические нарушения, потеря зрения и кома.

Точных данных о смертельных дозах нет. В одном случае прием 1.4 г привело к летальному исходу, а в другом пациент выжил после приема 15 г дапсона.

Терапия при передозировке.

Необходимо сделать промывание желудка (проводить всегда). После чего следует принять активированный уголь и возможно слабительное в течение нескольких дней (40 мл 20-40% раствора сорбитола).

Для усиления выведения сульфона и профилактики почечной недостаточности проводят инфузионную терапию (введение достаточных количеств жидкости с диуретиками и натрия гидрокарбонатом для подщелачивания мочи).

Лечение метгемоглобинемии проводят введением метиленового синего 1% 0.2 мл/кг в/в и/или витамина С (2 г/д).

В случае сильной передозировки показан ранний гемодиализ, вливание эритроцитарной массы или переливание крови. Кислородотерапия или искусственное дыхание при контроле рО₂. Симптоматическая терапия.