Бринзопт Плюс и Резорба

Для снижения повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

• гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;
• метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Применяют местно по 1 разовой дозе в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза/сут.

В/в капельно в течение как минимум 15 мин.

При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3-4 недели.

Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг/сут и витамин D в дозе 400 МЕ/сут.

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4.5 мг/дл коррекции режима дозирования не требуется.

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь: доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня КК, рассчитанного по формуле Кокрофта-Гаулта.
При тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется.
Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.

Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

• для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1.4 мг/дл) – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0.5 мг/дл;
• для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1.4 мг/дл) – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор готовят в асептических условиях; 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций.

Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от +2° до + 8°С не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.

Реактивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма, бронхиальная астма в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких тяжелого течения; аллергический ринит тяжелого течения; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; выраженная сердечная недостаточность; кардиогенный шок; гиперхлоремический ацидоз; тяжелая почечная недостаточность; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

• выраженная почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: при нарушении функции почек, выраженной печеночной недостаточности (нет данных по применению), у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - назофарингит, фарингит, синусит, ринит.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - уменьшение количества эритроцитов, повышение содержания хлоридов в крови.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилаксия, системная красная волчанка, системные аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек, местная и генерализованная сыпь, гиперчувствительность, крапивница, зуд.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - гипогликемия, снижение аппетита.

Нарушения психики: нечасто - бессонница; частота неизвестна - депрессия, потеря памяти, апатия, депрессивное настроение, снижение либидо, ночные кошмары, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия; частота неизвестна - церебральная ишемия, цереброваскулярное нарушение, обморок, усиление признаков и симптомов miasthenia gravis, сонливость, моторные дисфункции, амнезия, ухудшение памяти, парестезии, тремор, гипестезия, агевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - затуманивание зрения, боль в глазах, раздражение глаз; нечасто - эрозия роговицы, точечный кератит, выпот в переднюю камеру глаза, фотофобия, синдром сухого глаза, выделения из глаза, зуд в глазах, ощущение инородного тела в глазах, гиперемия глаз, гиперемия склеры, повышенное слезотечение, гиперемия конъюнктивы, эритема век; частота неизвестна - увеличение эскавации диска зрительного нерва, отслойка сосудистой оболочки после фильтрующей операции, кератит, кератопатия, дефект эпителия роговицы, нарушение эпителия роговицы, повышение внутриглазного давления, отложения в глазу, окрашивание роговицы, отек роговицы, снижение чувствительность роговицы, конъюнктивит, воспаление мейбомиевых желез, диплопия, снижение контрастности зрения, фотопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, птеригиум, ощущение дискомфорта в глазах, сухой кератоконъюнктивит, гипестезия глаза, пигментация склеры, субконъюнктивальная киста, расстройство зрения, припухлость глаз, аллергические реакции глаза, мадароз, нарушения век, отек век, птоз, блефарит, астенопия, образование корок на краях век, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудситой системы: нечасто - снижение АД; частота неизвестна - остановка сердца, сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, AV-блокада, кардио-респираторный дистресс-синдром, стенокардия, брадикардия, нерегулярная ЧСС, аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, увеличение ЧСС, боль в груди, отек, гипотензия, гипертензия, повышение АД, феномен Рейно, холодные кисти и стопы.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; частота неизвестна - бронхоспазм (преимущественно у пациентов с бронхоспастической болезнью в анамнезе), одышка, бронхиальная астма, носовое кровотечение, гиперреактивность бронхов, раздражение гортани, заложенность носа, заложенность верхних дыхательных путей, синдром постназального затека, чихание, ощущение сухости носа, боль в глотке и гортани, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - рвота, боль в верхней части брюшной полости, боль в животе, диарея, сухость во рту, тошнота, эзофагит, диспепсия, ощущение дискомфорта в брюшной полости, ощущение дискомфорта в желудке, усиление перистальтики, желудочно-кишечное расстройство, гипестезия и парестезия полости рта, метеоризм, нарушение показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница, макуло-папулезная сыпь, генерализованный зуд, уплотнение кожи, дерматит, алопеция, псориазоформная сыпь или обострение псориаза, сыпь, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - боль в области почек, поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, снижение либидо.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания калия в крови, увеличение содержания ЛДГ в крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - боль в груди, боль, утомляемость, астения, недомогание, ощущение дискомфорта в груди, аномальные ощущения, ощущение тревожности, раздражительность, периферические отеки.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны органов кроветворения: часто – анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит; иногда - "размытость" зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия генерализованные боли; иногда - мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – выраженное повышение или снижение АД; редко - брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Нарушения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда – гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар); иногда - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела. При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). В очень редких случаях, снижение АД на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.

Противоглаукомное комбинированное средство. Бринзоламид и тимолол снижают повышенное внутриглазное давление, в первую очередь, за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения внутриглазного давления.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол - неселективный блокатор β-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показали, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает ее отток.

Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в т.ч., выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивную и антиинвазивную активность. Золедроновая кислота, благодаря синергическому эффекту, в комбинации с гормональной терапией или химиотерапией подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2.9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток. С_max бринзоламида в эритроцитах около 18.4 μM. В равновесном состоянии, после применения данной комбинации средняя С_max тимолола в плазме и AUC_0-12ч тимолола составляла 0.824±0.453 нг/мл и 4.71±4.29 нг×ч/мл, соответственно, а средняя С_max тимолола была достигнута при 0.79±0.45 ч. Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60%) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая. Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит - N-дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает, главным образом, изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6. Бринзоламид выводится, в основном, с мочой и калом в сравнительных количествах, 32% и 29% соответственно. Около 20% выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются, в основном, бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1%) других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-дезметила). Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20% тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть - в виде метаболитов. Т_1/2 тимолола составляет 4.8 ч после местного применения данной комбинации.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 и 15 минутных инфузии 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.

Всасывание и распределение

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от C_max через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max, до повторной инфузии на 28 день.

Метаболизм и выведение

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T_1/2 - 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.

В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450
человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК и составляет 75±33% от КК, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с тяжелой почечной (КК <20 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (КК 20-50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно от значений клиренса золедроната у пациентов с КК > 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Бринзоламид и тимолол могут подвергаться системной абсорбции.

Тимолол при местном применении может вызывать такие же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также другие нежелательные реакции, как и бета-адреноблокаторы для системного применения.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью) и гипотензией, терапию бета-адреноблокаторами следует критически оценить и рассмотреть возможность лечения другими активными веществами. Следует внимательно следить за появлением признаков обострения заболевания и нежелательных реакций у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.

Сообщалось о том, что бета-адреноблокаторы усиливают мышечную слабость, которая наблюдается при некоторых симптомах миастении (например, диплопии, птозе и общей слабости).

Сообщалось о реакциях со стороны дыхательной системы, включая смерть от бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой после приема бета-адреноблокаторов для местного применения.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или пациентам с лабильным течением диабета, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском почечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза.

Ингибиторы карбоангидразы для приема внутрь могут влиять на способность заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и/или координации у пожилых пациентов. Данные явления могут наблюдаться при применении препарата Азарга, т.к. бринзоламид проникает в системный кровоток при местном применении.

Пациенты с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие бета-адреноблокаторы, могут сильнее реагировать на воздействие этих аллергенов, а также могут быть резистентны к обычным дозам адреналина при лечении анафилактических реакций.

Описаны случаи отслойки сосудистой оболочки глаза при применении лекарственных средств, препятствующих образованию внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрующих операций.

Действие бета-адреноблокаторов в составе офтальмологических препаратов может блокировать системное действие бета-агонистов, например, адреналина. Следует проинформировать анестезиолога о приеме пациентом тимолола.

При применении данной комбинации у пациентов, которые принимают системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Совместное применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

Существует вероятность усиления системных эффектов, возникающих вследствие ингибирования карбоангидразы, у пациентов, принимающих ингибиторы карбоангидразы внутрь одновременно с данной комбинацией. Одновременное назначение данной комбинации и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно пациентов с низким числом эндотелиальных клеток) не изучалось. У пациентов, использующих контактные линзы, необходимо тщательно наблюдать за состоянием роговицы при применении бринзоламида, т.к. ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями роговицы, например, пациентами с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация оказывает незначительное влияние на способность к вождению и управлению механизмами. Если у пациента после применения препарата возникло временное затуманивание зрения, не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до его восстановления. Ингибиторы карбоангидразы могут ослабить способность выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания и/или координации движений.

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.

На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата.

Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.

На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности, следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.

Использование в педиатрии

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте, т.к. безопасность и эффективность применения не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не проводились. В случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС рекомендуется избегать видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.

Бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, местном применении может абсорбироваться. Описаны случаи нарушения кислотно-щелочного равновесия в результате применения пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность таких нарушений и у пациентов, применяющих данную комбинацию.

Не рекомендуется одновременное применение с пероральными ингибиторами карбоангидразы, т.к. существует вероятность усиления системных побочных реакций. За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида изоферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов изофермента CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, т.к. он выводится почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Усиление системного действия бета-адреноблокаторов (снижение ЧСС, депрессия) может развиваться при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Существует вероятность усиления гипотензивного действия и/или развития выраженной брадикардии при одновременном применении бета-адреноблокаторов для местного применения с блокаторами кальциевых каналов для приема внутрь, гуанетидином, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), сердечными гликозидами и парасимпатомиметиками.

Бета-адреноблокаторы могут уменьшать отклик на адреналин при лечении анафилактических реакций. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с атопией или с анафилаксией в анамнезе.

В некоторых случаях, в результате одновременного применения бета-адреноблокаторов для местного применения и адреналина (эпинефрина), может развиваться мидриаз.

Эффект, оказываемый на внутриглазное давление, или известные эффекты системных бета-адреноблокаторов могут усиливаться, если тимолол назначается пациенту, уже получающему системный бета-адреноблокатор. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

В случае применения с другими местными офтальмологическими препаратами интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.

При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимого взаимодействия не отмечено.

Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроновой кислотой.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом.

Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Симптомы: при острой передозировке золедроновой кислоты возможны нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови.

Лечение: при случайной передозировке пациент должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.