Бринзопт Плюс и Спирива

Для снижения повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

• в качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).

Применяют местно по 1 разовой дозе в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза/сут.

Назначают по 1 капс./сут в одно и то же время в виде ингаляций с помощью ингалятора HandiHaler .

Препарат не следует глотать. Спириву не следует применять чаще чем 1 раз/сут. Капсулы Спиривы должны применяться только с ингалятором HandiHaler .

Пациентам пожилого возраста следует принимать препарат в рекомендуемых дозах.

При нарушениях функции почек пациенты могут применять препарат Спирива в рекомендуемых дозах. Однако необходимо тщательное наблюдение за пациентами с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающими препарат Спирива (как и в случае с другими препаратами, экскретирующимися в основном почками).

Пациенты с печеночной недостаточностью могут принимать препарат в рекомендуемых дозах.

Способ применения ингалятора HandiHaler

Ингалятор HandiHaler разработан специально для применения Спиривы и не предназначен для приема других препаратов. Пациент может использовать свой HandiHaler в течение одного года.

Ингалятор включает: пылезащитный колпачок, мундштук, основание, прокалывающую кнопку, центральную камеру.

Использование ингалятора HandiHaler :

1. Открыть пылезащитный колпачок, нажав на прокалывающую кнопку полностью и затем отпустив.
2. Полностью открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх; затем открыть мундштук, подняв его вверх.
3. Непосредственно перед использованием достать капсулу Спиривы из блистера и положить ее в центральную камеру (не имеет значения, какой стороной капсула помещается в камеру).
4. Плотно закрыть мундштук до момента щелчка, пылезащитный колпачок оставить открытым.
5. Держа HandiHaler мундштуком вверх, нажать прокалывающую кнопку один раз до конца и затем отпустить; таким образом, образуется отверстие, через которое препарат высвобождается из капсулы во время вдоха.
6. Полностью выдохнуть; никогда не выдыхать в мундштук.
7. Взять HandiHaler в рот и плотно сжать губы вокруг мундштука; держа голову прямо, следует вдыхать медленно и глубоко, но в то же время с достаточной силой, чтобы услышать или почувствовать вибрацию капсулы; делать вдох до полного заполнения легких; затем задержать дыхание как можно дольше и вынуть HandiHaler изо рта; продолжать дышать спокойно; повторить процедуры 6 и 7 для полного опустошения капсулы.
8. Далее следует снова открыть мундштук, достать и выбросить использованную капсулу. Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок.

Чистка ингалятора HandiHaler

Чистку HandiHaler следует проводить 1 раз в месяц. Для этого необходимо открыть мундштук и пылезащитный колпачок, затем открыть основание прибора, подняв прокалывающую кнопку. Тщательно промыть ингалятор в теплой воде до полного удаления порошка. HandiHaler следует протереть бумажным полотенцем и с открытым мундштуком, основанием и пылезащитным колпачком оставить сохнуть на воздухе в течение 24 ч. После чистки указанным образом прибор готов к последующему использованию. В случае необходимости наружная поверхность мундштука может быть очищена с помощью влажной, но не мокрой ткани.

Вскрытие блистера

Отделить полоску блистера вдоль перфорированной линии. Вскрыть полоску блистера непосредственно перед использованием так, чтобы одна капсула была полностью видна. В капсуле содержится небольшое количество порошка, поэтому она заполнена не полностью.

В случае, если капсула случайно была вскрыта и подверглась воздействию воздуха, использовать ее не следует. Ни в приборе, ни в блистере капсулы не должны подвергаться воздействию высоких температур, воздействию солнечных лучей.

Реактивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма, бронхиальная астма в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких тяжелого течения; аллергический ринит тяжелого течения; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; выраженная сердечная недостаточность; кардиогенный шок; гиперхлоремический ацидоз; тяжелая почечная недостаточность; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

• I триместр беременности;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - назофарингит, фарингит, синусит, ринит.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - уменьшение количества эритроцитов, повышение содержания хлоридов в крови.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилаксия, системная красная волчанка, системные аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек, местная и генерализованная сыпь, гиперчувствительность, крапивница, зуд.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - гипогликемия, снижение аппетита.

Нарушения психики: нечасто - бессонница; частота неизвестна - депрессия, потеря памяти, апатия, депрессивное настроение, снижение либидо, ночные кошмары, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия; частота неизвестна - церебральная ишемия, цереброваскулярное нарушение, обморок, усиление признаков и симптомов miasthenia gravis, сонливость, моторные дисфункции, амнезия, ухудшение памяти, парестезии, тремор, гипестезия, агевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - затуманивание зрения, боль в глазах, раздражение глаз; нечасто - эрозия роговицы, точечный кератит, выпот в переднюю камеру глаза, фотофобия, синдром сухого глаза, выделения из глаза, зуд в глазах, ощущение инородного тела в глазах, гиперемия глаз, гиперемия склеры, повышенное слезотечение, гиперемия конъюнктивы, эритема век; частота неизвестна - увеличение эскавации диска зрительного нерва, отслойка сосудистой оболочки после фильтрующей операции, кератит, кератопатия, дефект эпителия роговицы, нарушение эпителия роговицы, повышение внутриглазного давления, отложения в глазу, окрашивание роговицы, отек роговицы, снижение чувствительность роговицы, конъюнктивит, воспаление мейбомиевых желез, диплопия, снижение контрастности зрения, фотопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, птеригиум, ощущение дискомфорта в глазах, сухой кератоконъюнктивит, гипестезия глаза, пигментация склеры, субконъюнктивальная киста, расстройство зрения, припухлость глаз, аллергические реакции глаза, мадароз, нарушения век, отек век, птоз, блефарит, астенопия, образование корок на краях век, повышенное слезотечение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудситой системы: нечасто - снижение АД; частота неизвестна - остановка сердца, сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, AV-блокада, кардио-респираторный дистресс-синдром, стенокардия, брадикардия, нерегулярная ЧСС, аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, увеличение ЧСС, боль в груди, отек, гипотензия, гипертензия, повышение АД, феномен Рейно, холодные кисти и стопы.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; частота неизвестна - бронхоспазм (преимущественно у пациентов с бронхоспастической болезнью в анамнезе), одышка, бронхиальная астма, носовое кровотечение, гиперреактивность бронхов, раздражение гортани, заложенность носа, заложенность верхних дыхательных путей, синдром постназального затека, чихание, ощущение сухости носа, боль в глотке и гортани, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - рвота, боль в верхней части брюшной полости, боль в животе, диарея, сухость во рту, тошнота, эзофагит, диспепсия, ощущение дискомфорта в брюшной полости, ощущение дискомфорта в желудке, усиление перистальтики, желудочно-кишечное расстройство, гипестезия и парестезия полости рта, метеоризм, нарушение показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница, макуло-папулезная сыпь, генерализованный зуд, уплотнение кожи, дерматит, алопеция, псориазоформная сыпь или обострение псориаза, сыпь, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - боль в области почек, поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, снижение либидо.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания калия в крови, увеличение содержания ЛДГ в крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - боль в груди, боль, утомляемость, астения, недомогание, ощущение дискомфорта в груди, аномальные ощущения, ощущение тревожности, раздражительность, периферические отеки.

Со стороны обмена веществ: дегидратация*.

Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1% и <10%) – сухость во рту обычно легкой степени выраженности; нечасто (≥0.1% и <1%) – стоматиты, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс; редко (≥0.01% и <0.1%) – кандидоз ротоглотки, гингивит, глоссит; кишечная непроходимость, включая паралитический илеус, дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) - дисфония, кашель, фарингиты; редко (≥0.01% и <0.1%) – пародоксальный бронхоспазм, ларингиты, синуситы, носовое кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто (≥0.1% и <1%) - мерцательная аритмия; редко (≥0.01% и <0.1%) – тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) - затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), дизурия; редко (≥0.01% и <0.1%) - инфекции мочевыводящих путей.

Аллергические реакции: нечасто (≥0.1% и <1%) - сыпь; редко (≥0.01% и <0.1%) - крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа, ангионевротический отек*.

Со стороны кожных покровов: кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи*.

Со стороны костно-мышечной системы: отечность суставов*.

Со стороны нервной системы: нечасто (≥0.1% и <1%) - головокружение; редко - (≥0.01% и <0.1%) - бессонница.

Со стороны органа зрения: нечасто (≥0.1% и <1%) - нечеткое зрение; редко - (≥0.01% и <0.1%) - повышение внутриглазного давления, глаукома.

* в объединенной базе клинических исследований данные побочные реакции не были выявлены; отмечены лишь единичные сообщения о данных побочных реакциях при широком применении препарата, однако связь с м-холиноблокирующим действием препарата Спирива не доказана; частоту этих редких явлений трудно оценить.

Противоглаукомное комбинированное средство. Бринзоламид и тимолол снижают повышенное внутриглазное давление, в первую очередь, за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения внутриглазного давления.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол - неселективный блокатор β-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показали, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает ее отток.

Блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М₁ до М₅. В результате ингибирования М₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с М₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с М₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с М₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы Спирива на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Спирива значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. Бронходилатирующий эффект Спиривы, оцениваемый на протяжении года, не выявил проявлений толерантности.

Спирива значительно уменьшает одышку на протяжении всего периода лечения. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было доказано, что Спирива значительно улучшала переносимость физической нагрузки по сравнению с плацебо.

Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Спирива существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Также было показано, что Спирива приводит к стойкому улучшению ОФВ₁ после применения в течение 4 лет без изменения темпов ежегодного снижения ОФВ₁.

Во время лечения наблюдается снижение риска смерти на 16%.

По сравнению с приемом сальметерола, применение препарата Спирива увеличивает время до первого обострения (187 дней против 145), со снижением риска развития обострений на 17% (отношение рисков 0.83; 95% доверительный интервал [ДИ], от 0.77 до 0.90; Р<0.001). Также прием препарата Спирива увеличивает время наступления первого тяжелого (требующего госпитализации) обострения (отношение рисков 0.72; 95% ДИ от 0.61 до 0.85; Р<0.001) снижает ежегодное число средних или тяжелых (требующих госпитализации) обострений (0.64 против 0.72; отношение рисков 0.89; 95% ДИ от 0.83 до 0.96; Р=0.002), снижает ежегодное число тяжелых (требующих госпитализации) обострений (0.09 против 0.13; отношение рисков 0.73; 95% ДИ от 0.66 до 0.82; Р<0.001).

При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток. С_max бринзоламида в эритроцитах около 18.4 μM. В равновесном состоянии, после применения данной комбинации средняя С_max тимолола в плазме и AUC_0-12ч тимолола составляла 0.824±0.453 нг/мл и 4.71±4.29 нг×ч/мл, соответственно, а средняя С_max тимолола была достигнута при 0.79±0.45 ч. Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60%) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая. Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит - N-дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает, главным образом, изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6. Бринзоламид выводится, в основном, с мочой и калом в сравнительных количествах, 32% и 29% соответственно. Около 20% выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются, в основном, бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1%) других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-дезметила). Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20% тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть - в виде метаболитов. Т_1/2 тимолола составляет 4.8 ч после местного применения данной комбинации.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

Всасывание

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5-7 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг.

В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 12.9 пг/мл и быстро снижается. Это указывает на мультикомпартментный тип распределения препарата. В равновесном состоянии C_min тиотропия в плазме крови составляет 1.71 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем,что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизменной субстанции.

Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь-N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

При исследованиях показано, что препарат (<20% от дозы после в/в введения) метаболизируется при участии изоферментов цитохрома P450, путем окисления и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма может иметь место при использовании ингибиторов CYP2D6 и CYP3А4 (хинидина, кетоконазола и гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и CYP3А4 включаются в метаболизм препарата.

Выведение

T_1/2 тиотропия после ингаляции варьирует от 27 до 45 ч. Общий клиренс при в/в введении молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. Тиотропий после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74 %). После ингаляции сухого порошка в равновесном состоянии почечная экскреция составляет 7% в сутки от дозы, оставшаяся невсосавшаяся часть, выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата однократно в сутки пациентами с ХОБЛ, фармакокинетическое равновесие достигается на 7 день, при этом в дальнейшем кумуляции не наблюдается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия (365 мл/мин у пациентов с ХОБЛ младше 65 лет, до 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Эти изменения не приводили к соответствующему увеличению значений AUC_0-6 или C_max.

У пациентов с ХОБЛ и легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия 1 раз/сут в равновесном состоянии приводило к повышению значения AUC_0-6 на 1.8-30%. Значение C_max сохранялось таким же, как у пациентов с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и средними или тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 50 мл/мин) в/в введение тиотропия приводило к двукратному увеличению концентрации препарата в плазме (значение AUC_{0-4 ч} увеличивалось на 82% а значение C_max увеличивалось на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации тиотропия в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

Предполагается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. препарат в основном выводится с мочой и образование фармакологически активных метаболитов не связано с участием ферментов.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Данные об использовании тиотропия при беременности у человека ограничены. В исследованиях на животных не получено указаний на прямые или опосредованные неблагоприятные влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, процесс родов или постнатальное развитие.

В качестве меры предосторожности предпочтительнее воздержаться от применения препарата Спирива во время беременности.

Клинических данных о применении тиотропия у женщин, кормящих грудью, не имеется. В доклинических исследованиях были получены данные что, небольшое количество тиотропия экскретируется в грудное молоко.

Спирива не должна применяться у беременных или кормящих грудью женщин, если только ожидаемая польза не превышает возможный риск для плода или ребенка.

Бринзоламид и тимолол могут подвергаться системной абсорбции.

Тимолол при местном применении может вызывать такие же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также другие нежелательные реакции, как и бета-адреноблокаторы для системного применения.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью) и гипотензией, терапию бета-адреноблокаторами следует критически оценить и рассмотреть возможность лечения другими активными веществами. Следует внимательно следить за появлением признаков обострения заболевания и нежелательных реакций у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.

Сообщалось о том, что бета-адреноблокаторы усиливают мышечную слабость, которая наблюдается при некоторых симптомах миастении (например, диплопии, птозе и общей слабости).

Сообщалось о реакциях со стороны дыхательной системы, включая смерть от бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой после приема бета-адреноблокаторов для местного применения.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или пациентам с лабильным течением диабета, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском почечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза.

Ингибиторы карбоангидразы для приема внутрь могут влиять на способность заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и/или координации у пожилых пациентов. Данные явления могут наблюдаться при применении препарата Азарга, т.к. бринзоламид проникает в системный кровоток при местном применении.

Пациенты с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие бета-адреноблокаторы, могут сильнее реагировать на воздействие этих аллергенов, а также могут быть резистентны к обычным дозам адреналина при лечении анафилактических реакций.

Описаны случаи отслойки сосудистой оболочки глаза при применении лекарственных средств, препятствующих образованию внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрующих операций.

Действие бета-адреноблокаторов в составе офтальмологических препаратов может блокировать системное действие бета-агонистов, например, адреналина. Следует проинформировать анестезиолога о приеме пациентом тимолола.

При применении данной комбинации у пациентов, которые принимают системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Совместное применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

Существует вероятность усиления системных эффектов, возникающих вследствие ингибирования карбоангидразы, у пациентов, принимающих ингибиторы карбоангидразы внутрь одновременно с данной комбинацией. Одновременное назначение данной комбинации и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно пациентов с низким числом эндотелиальных клеток) не изучалось. У пациентов, использующих контактные линзы, необходимо тщательно наблюдать за состоянием роговицы при применении бринзоламида, т.к. ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями роговицы, например, пациентами с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация оказывает незначительное влияние на способность к вождению и управлению механизмами. Если у пациента после применения препарата возникло временное затуманивание зрения, не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до его восстановления. Ингибиторы карбоангидразы могут ослабить способность выполнять задачи, требующие повышенной концентрации внимания и/или координации движений.

Препарат Спирива не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции порошка Спиривы возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции Спиривы (как и других ингаляционных препаратов) может вызвать бронхоспазм.

Пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤50 мл/мин) при назначении Спиривы следует тщательно наблюдать.

Пациентов следует ознакомить с правилами использования ингалятора. Не следует допускать попадания порошка в глаза. Боль в глазах или дискомфорт, нечеткость зрения, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, конъюнктивальным застоем и отеком роговицы могут свидетельствовать об остром приступе закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу. Применение только препаратов, вызывающих миоз, не является эффективным способом лечения в данном случае.

В одной капсуле содержится 5.5 мг лактозы моногидрата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

Бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, местном применении может абсорбироваться. Описаны случаи нарушения кислотно-щелочного равновесия в результате применения пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность таких нарушений и у пациентов, применяющих данную комбинацию.

Не рекомендуется одновременное применение с пероральными ингибиторами карбоангидразы, т.к. существует вероятность усиления системных побочных реакций. За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида изоферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов изофермента CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, т.к. он выводится почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Усиление системного действия бета-адреноблокаторов (снижение ЧСС, депрессия) может развиваться при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Существует вероятность усиления гипотензивного действия и/или развития выраженной брадикардии при одновременном применении бета-адреноблокаторов для местного применения с блокаторами кальциевых каналов для приема внутрь, гуанетидином, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), сердечными гликозидами и парасимпатомиметиками.

Бета-адреноблокаторы могут уменьшать отклик на адреналин при лечении анафилактических реакций. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с атопией или с анафилаксией в анамнезе.

В некоторых случаях, в результате одновременного применения бета-адреноблокаторов для местного применения и адреналина (эпинефрина), может развиваться мидриаз.

Эффект, оказываемый на внутриглазное давление, или известные эффекты системных бета-адреноблокаторов могут усиливаться, если тимолол назначается пациенту, уже получающему системный бета-адреноблокатор. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

В случае применения с другими местными офтальмологическими препаратами интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

Возможно назначение препарата Спирива в комбинации с другими препаратами, обычно применяющимися для лечения ХОБЛ: симпатомиметиками, производными метилксантина, пероральными и ингаляционными ГКС. Совместное применение с длительнодействующими бета₂-агонистами, ингаляционными ГКС и их комбинациями не влияет на действие тиотропия.

Ограниченная информация о совместном применении с антихолинергическими препаратами получена из двух клинических исследований: разовое назначение 1 дозы ипратропия бромида на фоне постоянного приема препарата Спирива у пациентов с ХОБЛ (64 человека) и у здоровых добровольцев (20 человек) не приводила к уменьшению побочных реакций, изменению жизненных параметров и ЭКГ. Однако постоянное сочетанное применение антихолинергических препаратов и препарата Спирива не изучалось и, следовательно, не рекомендуется.

Симптомы: при применении высоких доз возможны проявления антихолинергического действия - сухость во рту, нарушения аккомодации, увеличение ЧСС.

После ингаляции однократной дозы до 282 мкг у здоровых добровольцев не выявлено системных антихолинергических эффектов. После повторного приема однократной суточной дозы 141 мкг у здоровых добровольцев наблюдались билатеральный конъюнктивит в сочетании с сухостью во рту, которые исчезали при продолжении лечения. При исследовании, в котором изучались эффекты тиотропия при многократном применении у пациентов с ХОБЛ, получавших максимально 36 мкг препарата более 4 недель, сухость во рту была единственным побочным эффектом.

Острая интоксикация, связанная со случайным приемом капсул внутрь, маловероятна в связи с низкой биодоступностью препарата.