Бринтелликс и Трамацета

• симптоматическое лечение болевого синдрома (средней и сильной интенсивности различной этиологии, в т.ч. воспалительного, травматического, сосудистого происхождения);
• обезболивание при проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий.

Для приема внутрь.

Разовая доза составляет 5-20 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной реакции пациента и сопутствующей терапии.

Внутрь, независимо от приема пищи, проглатывают целиком (нельзя разламывать или жевать), запивая жидкостью.

Режим дозирования и продолжительность лечения подбираются индивидуально в зависимости от выраженности болевого синдрома. Для взрослых и детей старше 14 лет рекомендованная начальная разовая доза - 1-2 капсулы с интервалом между приемами препарата - не менее 6 ч. Максимальная суточная доза - 8 капсул (300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола).

У пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) могут быть использованы обычные дозы. Однако в связи с возможностью замедленного выведения, интервал между приемами препарата может быть увеличен. У пациентов с почечной недостаточностью (КК 10-30 мл/мин) интервал между приемом должен составлять не менее 12 ч. Так как трамадол очень медленно выводится при проведении гемодиализа или гемофильтрации. применение препарата после сеанса диализа для поддержания анальгезирующего действия не требуется.

При умеренном нарушении функции печени следует увеличивать интервал между приемами препарата.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата;
• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением центральной нервной системы (в т.ч. острая интоксикация алкоголем или лекарственными средствами, снотворными, наркотическими анальгетиками и психотропными препаратами);
• одновременный прием ингибиторов МАО (и в течение 2 недель после их отмены);
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин);
• эпилепсия, неконтролируемая терапией;
• синдром "отмены" наркотических ЛС;
• детский возраст до 14 лет;
• беременность, период лактации.

С осторожностью:

• черепно-мозговая травма, внутричерепная гипертензия;
• склонность к судорожному синдрому (у пациентов, больных эпилепсией, контролируемой терапевтически, препарат может применяться только по жизненным показаниям);
• шок, спутанность сознания неизвестной этиологии, нарушение респираторной функции;
• одновременное применение психотропных и других болеутоляющих средств центрального действия, средств местной анестезии;
• применение перед общей анестезией;
• заболевания желчевыводящих путей; доброкачественные гипербилирубинемии, вирусный гепатит, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• алкогольное поражение печени, алкоголизм, наркомания;
• печеночная и почечная (КК менее 10-30 мл/мин) недостаточность средней степени тяжести;
• на фоне болей в брюшной полости неясного генеза ("острый живот");
• пожилой возраст (старше 75 лет).

Со стороны нервной системы: головокружение, серотониновый синдром.

Со стороны психики: необычные сновидения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, в т.ч. генерализованный зуд; ночная потливость.

Более чем у 10% пациентов при назначении комбинации трамадола и парацетамола отмечаются тошнота, головокружение и сонливость.

Нарушения психики:

• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): спутанность сознания, изменение настроения, тревога, нервозность, эйфория, нарушения сна;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): депрессия, галлюцинации, ночные кошмары, амнезия;
• редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000): лекарственная зависимость;
• очень редкие (1/10000): злоупотребление.

Нарушения со стороны нервной системы:

• очень частые ( ≥ 1/10): сонливость, головокружение;
• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): головная боль, тремор;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): непроизвольные сокращения мышц, парестезии;
• редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000): судороги, атаксия.

Нарушения со стороны органа зрения:

• редкие (от ≥1/10000 до < 1/1000): «затуманенное» зрение.

Нарушения со стороны органа слуха:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, «приливы» жара.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• очень частые ( ≥ 1/10): тошнота;
• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): рвота, запор, сухость во рту, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): дисфагия, мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): потливость, кожный зуд;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): кожные реакции (например, сыпь, крапивница).

Нарушения со стороны мочевыделителыюй системы:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): расстройства мочеиспускания (дизурия и задержка мочи), альбуминурия.

Общие расстройства:

• нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100): озноб, боль в грудной клетке.

Лабораторные показатели:

• нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100): повышение активности трансаминаз в плазме крови.

Прочие: потливость, слабость, повышенная утомляемость, нарушение менструального цикла.

Нежелательные эффекты, которые не встречались в клинических исследованиях, однако их связь с применением трамадола или парацетамола, не может быть исключена.

Трамадола гидрохлорид:

• ортостатическая гипотензия, брадикардия, коллапс;
• постмаркетинговое применение трамадола выявило редкие случаи изменения эффективности варфарина, включая повышение протромоинового времени;
• редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000): аллергические реакции с симптомами нарушения дыхания (например, одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, ангионевротический отек) и анафилактический шок;
• редко (от ≥ 1/10000 до < 111000): изменения аппетита, мышечная слабость, угнетение дыхания;

После приема трамадола могут наблюдаться психические расстройства различной выраженности и характера (в зависимости от типа личности и продолжительности лечения), включая изменения настроения (как правило, эйфория, иногда дисфория), изменение активности (обычно повышенная утомляемость, реже повышение физической активности), нарушение когнитивных функций и восприятия (например, процесс принятия решений, расстройства восприятия).

Отмечались случаи обострения бронхиальной астмы, но причинно-следственная связь с применением препарата не установлена.

Признаки синдрома «отмены» сходные с синдромом «отмены» опиоидов. Могут проявляться в виде беспокойства, тревоги, нервозности, бессонницы, гиперкинезии, тремора и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Другие симптомы, которые наблюдались крайне редко при резком прекращении лечения трамадолом, включают в себя: панические атаки, выраженную тревогу, галлюцинации, парестезии, звон в ушах. Возможны непредвиденные, ранее не описанные симптомы со стороны ЦНС

Парацетамол: побочные эффекты возникают редко, возможны реакции гиперчувствительности к препарату, включая кожную сыпь; нарушения кроветворения, включающие тромбоцитопению и агранулоиитоз. однако, причинно-следственная связь с применением парацетамола не установлена;

Имеются данные, что одновременное применение парацетамола с антикоагулянтами непрямого действия (например, варфарином) может приводить к гипопротромбинемии; в других наблюдениях протромбиновое время не изменялось.

Антидепрессант. Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста серотониновых 5-НТ₃-, 5-НТ₇ - и 5-НТ_1D-рецепторов, частичного агониста серотониновых 5-НТ_1В-рецепторов и полного агониста серотониновых 5-HT_1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, допаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, GABA и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени связывания переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Трамацета является комбинированным лекарственным препаратом, содержащим трамадол и парацетамол. Трамадол - опиоидный синтетический анальгетик, обладает болеутоляющим действием, является агонистом опиоидных рецепторов. Обладает центральным действием и действием на спинной мозг (тормозит проведение болевых импульсов), усиливает действие седативных средств. Активирует опиоидные рецепторы (мю-, дельта-, каппа-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ. Трамадол является селективным агонистом мю-опиоидных рецепторов, а также тормозит обратный нейрональный захват норадреналина и усиливает высвобождение серотонина. Выраженность анальгезирующего действия в 6-10 раз слабее морфина.

Парацетамол - обладает обезболивающим и жаропонижающим действием. Блокирует циклооксигеназу в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. Не вызывает раздражение слизистой желудка и кишечника, не оказывает влияния на водно-солевой обмен, поскольку не воздействует на синтез простагландинов в периферических тканях.

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 - 11 ч. После многократного применения в дозах 5,10 или 20 мг/сут средняя С_max составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%.
Средний V_ss составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Связывание с белками плазмы высокое - 98-99% и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Средний T_1/2 и клиренс при приеме внутрь составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. C_ss в плазме достигается приблизительно через 2 недели.

Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2.5-60 мг/сут).

В соответствии с T_1/2 на основании AUC_0-24 ч после многократных доз 5-20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

У пожилых здоровых субъектов (>65 лет; п=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (С_тах и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (<45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут.

В качестве начальной у пациентов в возрасте >65 лет следует применять минимальную эффективную дозу 5 мг/сут.

С осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе более 10 мг/сут.

Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в 2 раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина . У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

При приеме внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Биодоступность трамадола - 75%, при повторном применении увеличивается до 90%. ТC_max парацетамола - 1 ч и не изменяется при совместном применении с трамадолом.

Связь с белками тармадола и парацетамола - около 20%. Объем распределения - 0.9 л/кг.

Трамадол метаболизируется в печени путем N- и О-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-О-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени.

T_1/2 трамадола - 4.7-5.1 ч, парацетамола - 2-3 ч. Трамадол (около 30%) и его метаболиты (около 60%) выводятся преимущественно почками. Парацетамол и его конъюгаты выводятся почками. При почечной недостаточности T_1/2 трамадола и парацетамола увеличивается.

Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность вортиоксетина.

У новорожденных, матери которых получали серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (< 24 ч) после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных. Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен.

Вортиоксетин не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Вероятно, вортиоксетин также выделяются с грудным молоком у человека.

Решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от применения вортиоксетин следует принимать с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять вортиоксетин при тяжелой почечной и печеночной недостаточности; мании и гипомании в анамнезе; фармакологически неконтролируемой эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе; выраженном суицидальном поведении; циррозе печени; склонности к кровотечениям; одновременно с ингибиторами МАО В (селегилином, разагилином), серотонинергическими лекарственными препаратами, препаратами, снижающими порог судорожной готовности, препаратами лития, с триптофаном, с лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, с электросудорожной терапией; у пациентов пожилого возраста.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.

За пациентами необходимо тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому вортиоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией. При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.

Риск возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), антипсихотическими средствами либо другими антагонистами допамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС

Следует отменить вортиоксетин при развитии маниакального состояния.

Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, в т.ч. и вортиоксетина, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.

Следует по возможности отменить вортиоксетин у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские вмешательства, направленные на коррекцию их состояния.

Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с опасными механизмами особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении его дозы.

Для взрослых и детей старше 14 лет максимальная суточная доза препарата Трамацета составляет 8 капсул. Во избежание случайной передозировки, пациенты должны быть информированы о том, что не следует превышать рекомендованную дозу или одновременно принимать другие препараты, содержащие парацетамол (в том числе продаваемые без рецепта) или трамадола гидрохлорид без консультации врача.

Трамацета противопоказан при тяжелой почечной недостаточности (КК <10 мл/мин).

Трамацета противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Риск передозировки парацетамола выше у пациентов с алкогольным жировым гепатозом.

При умеренном нарушении функции печени необходимо увеличить интервал между приемами препарата.

Не рекомендуется назначение препарата Трамацета при тяжелой дыхательной недостаточности.

Трамадол не используется в качестве средства для лечения синдрома «отмены» у пациентов с зависимостью от опиоидов.

Трамадола гидрохлорид является агонистом опиоидных рецепторов, но он не может купировать синдром «отмены» морфина.

Возможно развитие судорожного синдрома при назначении трамадола гидрохлорида пациентам, склонным к возникновению судорог или принимающим другие лекарственные препараты, понижающие порог судорожной готовности (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики с центральным механизмом действия или препараты для местной анестезии). У больных эпилепсией, контролируемой медикаментозно, или пациентов, склонных к судорожному синдрому, Трамацета может применяться только по жизненным показаниям. Возникновение судорожного синдрома возможно у пациентов при приеме трамадола гидрохлорида в рекомендованной терапевтической дозе. Риск значительно возрастает при превышении максимально допустимых доз препарата.

Не рекомендуется совместное применение с опиоидиыми агонистами - антагонистами (налбуфином, бупренорфином, пентазоцином).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Трамацета следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9.

Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО.

Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО А, такими, как моклобемид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат следует применять в минимальных дозах и при тщательном клиническом наблюдении на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, таким как линезолид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат должен применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом мониторинге на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО В ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО А, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО В, такими, как селегилин или разагилин должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина и других лекарственных средств с серотонинергическим эффектом (например, трамадола, суматриптана других триптанов) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая серотониновый синдром.

Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами, СИОЗС, СИОЗСН), антипсихотическими средствами (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом), должно осуществляться с осторожностью.

В случае применения вортиоксетина в дозе 10 мг/сут одновременно с бупропионом (сильным ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 150 мг 2 раза/сут в течение 14 дней у здоровых субъектов экспозиция вортиоксетина возросла в 2.3 раза.

Нежелательные реакции чаще наблюдались при присоединении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина.

Присоединение вортиоксетина через 6 дней после начала применения кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или через 6 дней после начала применения флуконазола в дозе 200 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых субъектов экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1.3 и 1.5 раза соответственно. Коррекции дозы не требуется.

Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с умеренным действием, описанным выше. Прием однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента CYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику последнего у здоровых субъектов.

При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами экспозиция (AUC) вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома Р450 широкого спектра (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Противопоказано одновременное применение с:

• ингибиторами МАО (неселективными, А и В-селективными), возможно развитие серотонинового синдрома или симптомов сходных с клинической картиной серотонинового синдрома: диарея, тахикардия, потливость, тремор, спутанность сознания, кома. Трамадол может назначаться не ранее чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

Не рекомендовано одновременное применение с:

• алкоголем. Алкоголь потенцирует седативное действие опиоидных анальгетиков, нарушается концентрация внимания, способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Следует избегать употребления алкогольных напитков и лекарственных препаратов, содержащих алкоголь;
• карбамазепином и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Возможно снижение эффективности и длительности анальгетического действия вследствие уменьшения концентрации трамадола в плазме крови.
• агонистами-антагонистами опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, пентазоцип). Снижают анальгетический эффект конкурентно блокируя опиоидные рецепторы, при этом существует опасность развития синдрома «отмены».

Необходима осторожность при одновременном назначении с:

• селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и триптанами. В редких случаях возможно развитие серотонинового синдрома у пациентов, которые получали трамадол в комбинации с другими серотонинергическими препаратами. Признаками серотонинового синдрома могут быть спутанность сознания, психомоторное возбуждение, повышение температуры тела, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклония и диарея.
• другими опиоидами (включая противокашлевые средства и средства для лечения синдрома «отмены»), оензодиазепинами и оароигуратами. Комбинация с этими препаратами увеличивает опасность нарушения дыхания, которая может быть смертельной в случае передозировки.
• другими препаратами, угнетающими ЦНС, опиоидами (включая противокашлевые средства и средства для лечения синдрома «отмены»), барбитуратами, бензодиазепинами, анксиолитиками, снотворными препаратами, антидепрессантами с седативным эффектом, блокаторами Н|-рецепторов с седативным эффектом, нейролептиками, гипотензивными препаратами с центральным механизмом действия, талидомидом и баклофеном. Эти препараты могут усиливать угнетение ЦНС.
• при одновременном применении трамадола и непрямых антикоагулянтов (например, варфарина), необходим периодический контроль протромбинового времени в соответствии со стандартами медицинской практики, поскольку возможно повышение международного нормализованного отношения (MHO).
• с кетоконазолом, эритромицином и другими ингибиторами изофермента CYP3A4, так как возможно замедление N-деметилирования трамадола, и метаболизма активного О-деметилированного метаболита. Клиническое изучение подобного взаимодействия не изучалось.
• совместное применение трамадола с препаратами, снижающими порог судорожной готовности, такими как бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты и нейролептики, может увеличивать опасность возникновения судорог. Скорость абсорбции парацетамола может быть увеличена при совместном назначении с метоклопрамидом и домперидоном, а при назначении холестирамина абсорбция парацетамола может быть снижена.
• назначение противорвотных средств группы блокаторов серотониновых 5-НТ3 рецепторов (например, ондансетрона) в пред- и послеоперационном периоде требует применения более высоких доз трамадола у пациентов с послеоперационным болевым синдромом.

Симптомы передозировки препарата Трамацета могут включать симптомы передозировки как трамадола, так и парацетамола или обоих веществ.

Симптомы передозировки трамадола:

• при передозировке трамадола возможны симптомы, наблюдающиеся при передозировке других опиоидных анальгетиков, например: миоз, рвота, коллапс, нарушение сознания вплоть до комы, судороги и нарушение дыхания до апноэ.

Симптомы передозировки парацетамола:

• передозировка чаще наблюдается в детском возрасте. Симптомами передозировки парацетамола в первые 24 часа являются бледность, тошнота, рвота, анорексия и боль в животе. Поражения печени могут возникнуть спустя 12-48 часов после передозировки парацетамола. Могут отмечаться нарушения метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. В случае значительной передозировки, печеночная недостаточность может прогрессировать до энцефалопатии, комы и летального исхода. Острая почечная недостаточность с острым тубулярным некрозом может развиваться даже при отсутствии тяжелого поражения печени. Возможны нарушения ритма сердца и панкреатит.

У взрослых поражение печени возможно после приема внутрь 7,5-10 г или более парацетамола. Установлено, что избыточное количество токсичного метаболита (который при применении парацетамола в рекомендованных дозах обезвреживается глутатионом), необратимо связывается с тканью печени.

Неотложная медицинская помощь:

• немедленная госпитализация в специализированное отделение;
• поддержание функции дыхания и кровообращения;
• перед началом терапии необходимо провести анализ крови для определения концентрации трамадола и парацетамола в плазме крови и для определения биохимических маркеров поражения печени;
• лабораторное определение биохимических маркеров поражения печени проводят при поступлении пациента с передозировкой и повторяют каждые 24 часа, наблюдается увеличение активности ферментов печени в плазме крови: аспартатаминотранферазы (ACT), АЛТ (АЛТ), которое нормализуется в течение одной или двух недель;
• опорожнить желудок, вызывая рвоту (если пациент в сознании) или выполнить промывание желудка;
• необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и поддержание функции сердечно-сосудистой системы, при нарушении дыхания применяется налоксон, в случае возникновения судорог - диазепам. Диазепам должен применяться с осторожностью, так как может повысить риск угнетения дыхания;
• трамадол плохо выводится из сыворотки крови при гемодиализе или гемофильтрации, поэтому проведение гемодиализа или гемофильтрации не является эффективным методом терапии передозировки трамадола.

При появлении симптомов передозировки парацетамола требуется незамедлительное начало терапии. Даже при отсутствии ранних симптомов передозировки следует экстренно госпитализировать пациента для оказания медицинской помощи. Промывание желудка требуется, если в течение предшествующих 4 часов взрослый или подросток принял >7,5 г парацетамола или ребенок > 150 мг/кг парацетамола. Спустя 4 часа после передозировки необходимо определить концентрацию парацетамола в плазме крови, чтобы оценить вероятность развития токсического гепатита (по номограмме парацетамола). Назначение метионина внутрь или ацетилцистеина внутривенно эффективно в течение первых 48 часов после передозировки. Наиболее эффективно назначение ацетилцистеина внутривенно в течение первых 8 часов после передозировки. Тем не менее, ацетилцистеин следует назначать даже через 8 часов после передозировки, вплоть до окончания терапии. При подозрении на массивную передозировку следует немедленно начать введение ацетилцистеина. Кроме того, требуется проведение общей поддерживающей терапии.

Независимо от дозы парацетамола, антидот парацетамола (ацетилцистеин) нужно начать вводить внутрь или внутривенно как можно раньше. Если возможно, в течение первых 8 часов после передозировки.