Бринтелликс и Этацизин

• наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия;
• пароксизмы мерцания и трепетания предсердий;
• желудочковая и наджелудочковая тахикардия (в т.ч. и при синдроме WPW).

Показания к применению ограничиваются наличием тяжелого органического поражения сердца.

Для приема внутрь.

Разовая доза составляет 5-20 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной реакции пациента и сопутствующей терапии.

Препарат следует принимать внутрь независимо от приема пищи по 50 мг 2-3 раза/сут.

При недостаточном клиническом эффекте дозу увеличивают (под обязательным контролем ЭКГ) до 50 мг 4 раза/сут (200 мг) или 100 мг 3 раза/сут (300 мг).

По достижении стойкого противоаритмического эффекта проводят поддерживающую терапию в индивидуально подобранных минимальных эффективных дозах.

• выраженные нарушения проводимости (в т.ч. синоатриальная блокада, AV-блокада II и III степени при отсутствии искусственного водителя ритма), нарушение внутрижелудочковой проводимости;
• нарушения ритма сердца в сочетании с блокадами проведения по системе Гиса - волокнам Пуркинье;
• выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка;
• наличие постинфарктного кардиосклероза;
• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия;
• хроническая сердечная недостаточность II и III ФК по классификации NYHA;
• выраженные нарушения функций печени и/или почек;
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• одновременный прием с антиаритмическими средствами класса IC (пропафенон, аллапинин) и класса IА (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С особой осторожностью применяют препарат при СССУ, брадикардии, AV-блокаде I степени, ИБС, тяжелых нарушениях периферического кровообращения, хронической сердечной недостаточности I ФК, закрытоугольной глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, кардиомегалии (повышается риск развития аритмогенного действия), почечной недостаточности, печеночной недостаточности, нарушении электролитного баланса (гипокалиемии, гиперкалиемии, гипомагниемии).

Со стороны нервной системы: головокружение, серотониновый синдром.

Со стороны психики: необычные сновидения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, в т.ч. генерализованный зуд; ночная потливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка синусового узла, AV-блокада, нарушение внутрижелудочковой проводимости, снижение сократимости миокарда, уменьшение коронарного кровотока, аритмия, изменения на ЭКГ (удлинение интервала PQ, расширение зубца Р и комплекса QRS). Аритмогенное действие, вероятность которого наиболее велика после перенесенного инфаркта миокарда и при других видах сердечной патологии, приводящей к снижению сократимости мышцы сердца и развитию сердечной недостаточности.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, пошатывание при ходьбе или поворотах головы, небольшая сонливость; в отдельных случаях отмечалась диплопия, парез аккомодации.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Возможно уменьшение побочных эффектов или их исчезновение после применения препарата в течение 3-4 дней. При длительном лечении препаратом Этацизин эти побочные эффекты не усиливаются, а с прекращением приема препарата быстро исчезают.

Побочные эффекты зависят от величины дозы и, чтобы избежать их, не следует назначать максимальные дозы препарата.

Антидепрессант. Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста серотониновых 5-НТ₃-, 5-НТ₇ - и 5-НТ_1D-рецепторов, частичного агониста серотониновых 5-НТ_1В-рецепторов и полного агониста серотониновых 5-HT_1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, допаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, GABA и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени связывания переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Обладает длительным антиаритмическим действием. Угнетает скорость нарастания фронта потенциала действия (V_max), не изменяет потенциал покоя.

В зависимости от дозы может уменьшать длительность потенциала действия. Существенно не изменяет эффективные рефрактерные периоды желудочков и предсердий. Угнетает быстрый входящий натриевый ток и, в меньшей степени, медленный входящий кальциевый ток.

Этацизин замедляет проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. На ЭКГ появляется удлинение интервала PR и комплекса QRS; интервал ST, отражающий реполяризацию желудочков, не изменяется или имеет тенденцию к укорачиванию.

Этацизин повышает порог фибрилляции миокарда. В отличие от многих антиаритмических препаратов Этацизин не вызывает достоверного снижения ЧСС или удлинения продолжительности интервала QT на ЭКГ.

Антиаритмический эффект при приеме внутрь развивается обычно на 1-2 день, длительность курса лечения зависит от формы аритмии, эффективности и переносимости препарата.

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 - 11 ч. После многократного применения в дозах 5,10 или 20 мг/сут средняя С_max составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%.
Средний V_ss составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Связывание с белками плазмы высокое - 98-99% и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Средний T_1/2 и клиренс при приеме внутрь составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. C_ss в плазме достигается приблизительно через 2 недели.

Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2.5-60 мг/сут).

В соответствии с T_1/2 на основании AUC_0-24 ч после многократных доз 5-20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

У пожилых здоровых субъектов (>65 лет; п=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (С_тах и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (<45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут.

В качестве начальной у пациентов в возрасте >65 лет следует применять минимальную эффективную дозу 5 мг/сут.

С осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе более 10 мг/сут.

Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в 2 раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина . У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Всасывание

При приеме внутрь препарат быстро всасывается из ЖКТ и определяется в крови через 30-60 мин. C_max в плазме крови достигается через 2.5-3 ч. Биодоступность - 40%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет около 90%. Этацизин проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Некоторые из образующихся метаболитов обладают антиаритмической активностью.

Выведение

Из организма активное вещество выводится с мочой в виде метаболитов. T_1/2 составляет 2.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Параметры фармакокинетики этацизина подвержены значительным индивидуальным колебаниям и требуют индивидуального изучения у отдельных пациентов для определения оптимальной концентрации препарата в плазме крови.

Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность вортиоксетина.

У новорожденных, матери которых получали серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (< 24 ч) после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных. Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен.

Вортиоксетин не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Вероятно, вортиоксетин также выделяются с грудным молоком у человека.

Решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от применения вортиоксетин следует принимать с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Этацизин проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять вортиоксетин при тяжелой почечной и печеночной недостаточности; мании и гипомании в анамнезе; фармакологически неконтролируемой эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе; выраженном суицидальном поведении; циррозе печени; склонности к кровотечениям; одновременно с ингибиторами МАО В (селегилином, разагилином), серотонинергическими лекарственными препаратами, препаратами, снижающими порог судорожной готовности, препаратами лития, с триптофаном, с лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, с электросудорожной терапией; у пациентов пожилого возраста.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.

За пациентами необходимо тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому вортиоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией. При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.

Риск возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), антипсихотическими средствами либо другими антагонистами допамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС

Следует отменить вортиоксетин при развитии маниакального состояния.

Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, в т.ч. и вортиоксетина, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.

Следует по возможности отменить вортиоксетин у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские вмешательства, направленные на коррекцию их состояния.

Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с опасными механизмами особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении его дозы.

Также как и другие антиаритмические препараты, Этацизин может действовать аритмогенно. Поэтому при назначении препарата следует:

• строго учитывать противопоказания к применению препарата;
• заранее выявить и устранить гипокалиемию;
• избегать применения препарата Этацизин в сочетании с антиаритмическими препаратами класса IА и класса IC;
• курсовое лечение предпочтительно начинать в стационаре (особенно в первые 3-5 дней приема препарата, с учетом динамики ЭКГ после пробной и повторной доз препарата Этацизин или данных мониторинга ЭКГ);
• прекратить лечение при учащении эктопических желудочковых комплексов, появлении блокад или брадикардии;
• прекратить лечение при расширении желудочковых комплексов более чем на 25%, уменьшении их амплитуды, продолжительности зубца Р на ЭКГ более 0.12 сек.

Факторы риска аритмогенного действия препарата Этацизин : органическое поражение сердца (особенно перенесенный инфаркт миокарда), снижение фракции выброса левого желудочка, максимальные дозы препарата. Кроме того, следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями печени.

При лечении этацизином нельзя употреблять алкоголь.

Во время терапии необходимо регулярно контролировать состояние пациента и функции сердечно-сосудистой системы (АД, ЭКГ, ЭхоКГ).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за риска развития головокружения не рекомендуется управлять транспортными средствами или обслуживать сложные механизмы, требующие повышенного внимания, способности к концентрации.

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9.

Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО.

Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО А, такими, как моклобемид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат следует применять в минимальных дозах и при тщательном клиническом наблюдении на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, таким как линезолид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат должен применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом мониторинге на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО В ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО А, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО В, такими, как селегилин или разагилин должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина и других лекарственных средств с серотонинергическим эффектом (например, трамадола, суматриптана других триптанов) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая серотониновый синдром.

Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами, СИОЗС, СИОЗСН), антипсихотическими средствами (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом), должно осуществляться с осторожностью.

В случае применения вортиоксетина в дозе 10 мг/сут одновременно с бупропионом (сильным ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 150 мг 2 раза/сут в течение 14 дней у здоровых субъектов экспозиция вортиоксетина возросла в 2.3 раза.

Нежелательные реакции чаще наблюдались при присоединении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина.

Присоединение вортиоксетина через 6 дней после начала применения кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или через 6 дней после начала применения флуконазола в дозе 200 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых субъектов экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1.3 и 1.5 раза соответственно. Коррекции дозы не требуется.

Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с умеренным действием, описанным выше. Прием однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента CYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику последнего у здоровых субъектов.

При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами экспозиция (AUC) вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома Р450 широкого спектра (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Противопоказано применение препарата Этацизин с другими антиаритмическими препаратами класса IC (пропафенон, аллапинин) и класса IА (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин).

Этацизин не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО.

Комбинация бета-адреноблокаторов с этацизином усиливает противоаритмический эффект, в особенности по отношению к аритмиям, провоцируемым физической нагрузкой или стрессом.

Симптомы: удлинение интервала PR и расширение комплекса QRS, увеличение амплитуды зубца Т, брадикардия, синоатриальная и AV-блокада, асистолия, пароксизмы полиморфной и мономорфной желудочковой тахикардии, снижение сократимости миокарда, стойкое снижение АД, головокружение, затуманенность зрения, головная боль, расстройства ЖКТ.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Для лечения желудочковой тахикардии не следует использовать антиаритмические препараты классов IА и IC. Натрия гидрокарбонат способен устранить расширение комплекса QRS, брадикардию и артериальную гипотензию.