Бринтелликс и Завеска

• для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа легкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия;
• для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика тип С.

Для приема внутрь.

Разовая доза составляет 5-20 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной реакции пациента и сопутствующей терапии.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом Завеска должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии болезней накопления.

При болезни Гоше 1 типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата Завеска составляет 100 мг 3 раза/сут с одинаковыми интервалами. Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1-2 раза/сут у больных с диареей или тремором.

При болезни Ниманна-Пика тип С у взрослых и детей старше 12 лет рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза/сут.

Для детей в возрасте до 12 лет доза рассчитывается из расчета площади поверхности тела.

Дозу препарата Завеска можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.

По данным фармакокинетических исследований у пациентов с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При КК 50-70 мл/мин/1.73 м² доза препарата Завеска не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов в возрасте до 12 лет).

При КК 30-50 мл/мин/1.73 м² препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов в возрасте до 12 лет).

Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м²) препаратом Завеска не рекомендуется.

• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин/1.73 м²);
• детский и подростковый возраст до 18 лет пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует);
• пациенты пожилого возраста старше 70 лет.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью и почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин/1.73 м²); у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С до 4 лет (опыт применения ограничен).

Со стороны нервной системы: головокружение, серотониновый синдром.

Со стороны психики: необычные сновидения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, в т.ч. генерализованный зуд; ночная потливость.

Препарат Завеска изучали в 11 клинических исследованиях у 247 пациентов в дозах от 50 до 200 мг 3 раза/сут в среднем в течение 2.1 лет. У 132 пациентов была диагностирована болезнь Гоше 1 типа и у 40 - болезнь Ниманна-Пика тип С. Побочные эффекты в целом были легкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приеме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая невропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьезный побочный эффект.

Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой > 1%, представлены по органам и системам: очень часто (> 1/10) или часто (≥1/100 <1/10). В каждой группе побочные эффекты указаны в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита.

Психические расстройства: часто - депрессия, бессонница, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - периферическая невропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, метеоризм, боли в животе; часто - тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, миастения.

Общие нарушения: часто - слабость, астения, озноб, недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: часто - отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска наблюдается у 55% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось с период от 6 до 12 месяцев терапии.

Препарат Завеска изучали у больных, у которых некоторые побочные эффекты, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.

В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приемом препарата Завеска не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Побочные эффекты, информация о которых получена в постмаркетинговый период, соответствуют профилю безопасности препарата в ходе клинических исследований.

Антидепрессант. Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста серотониновых 5-НТ₃-, 5-НТ₇ - и 5-НТ_1D-рецепторов, частичного агониста серотониновых 5-НТ_1В-рецепторов и полного агониста серотониновых 5-HT_1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, допаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, GABA и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени связывания переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Препарат для лечения наследственных ферментопатий.

В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC₅₀ на 20-37 мкмоль. Кроме того, в экспериментальных исследованиях in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика тип C (сфингомиелиновый липидоз) - очень редкое заболевание, которое развивается в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 - 11 ч. После многократного применения в дозах 5,10 или 20 мг/сут средняя С_max составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%.
Средний V_ss составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Связывание с белками плазмы высокое - 98-99% и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Средний T_1/2 и клиренс при приеме внутрь составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. C_ss в плазме достигается приблизительно через 2 недели.

Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2.5-60 мг/сут).

В соответствии с T_1/2 на основании AUC_0-24 ч после многократных доз 5-20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

У пожилых здоровых субъектов (>65 лет; п=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (С_тах и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (<45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут.

В качестве начальной у пациентов в возрасте >65 лет следует применять минимальную эффективную дозу 5 мг/сут.

С осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе более 10 мг/сут.

Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в 2 раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина . У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа.

Всасывание

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, C_max в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (C_max снижается на 36%, а время достижения C_max увеличивается на 2 ч). Степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14%).

Распределение

V_d миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) почками в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся через почки и кишечник.

Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T_1/2 - 6-7 ч.

У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного ¹⁴С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится почками и 12% - через кишечник.

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, миглустата глюкуронид, он составляет 5% принятой дозы миглустата. T_1/2 радиоактивного вещества составляет 150 ч, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным T_1/2. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает C_ss миглустата.

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип С не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением С_max и AUC по сравнению с соответствующими значениями С_max и AUC после применения миглустата в дозе 100 мг при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоше 3 типа составляла 31.4-67.2% концентрации в плазме крови.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.

В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались.

Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести клиренс миглустата снижался, соответственно, на 40% и 60%. Данные при почечной недостаточности тяжелой степени ограничены 2 пациентами (КК 18-29 мл/мин), однако их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени.

Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность вортиоксетина.

У новорожденных, матери которых получали серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (< 24 ч) после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных. Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен.

Вортиоксетин не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Вероятно, вортиоксетин также выделяются с грудным молоком у человека.

Решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от применения вортиоксетин следует принимать с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Контролируемых исследований препарата Завеска у беременных не проводилось.

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности, включая осложненные роды.

Потенциальный риск у человека неизвестен. Миглустат проникает через плацентарный барьер, поэтому не следует применять миглустат при беременности.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом.

Не установлено, выделяется ли миглустат с грудным молоком у человека. Препарат Завеска не следует назначать в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять вортиоксетин при тяжелой почечной и печеночной недостаточности; мании и гипомании в анамнезе; фармакологически неконтролируемой эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе; выраженном суицидальном поведении; циррозе печени; склонности к кровотечениям; одновременно с ингибиторами МАО В (селегилином, разагилином), серотонинергическими лекарственными препаратами, препаратами, снижающими порог судорожной готовности, препаратами лития, с триптофаном, с лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, с электросудорожной терапией; у пациентов пожилого возраста.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.

За пациентами необходимо тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому вортиоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией. При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.

Риск возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), антипсихотическими средствами либо другими антагонистами допамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС

Следует отменить вортиоксетин при развитии маниакального состояния.

Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, в т.ч. и вортиоксетина, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.

Следует по возможности отменить вортиоксетин у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские вмешательства, направленные на коррекцию их состояния.

Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с опасными механизмами особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении его дозы.

Примерно у 37% пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58% с болезнью Ниманна-Пика тип С в ходе клинических исследований на фоне приема препарата Завеска отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии препаратом Завеска и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней. В редких случаях возникает необходимость отмены препарата.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема препарата Завеска . В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приема препарата Завеска и пищи, а также после назначения противодиарейных препаратов, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска пациентам с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Препарат Завеска не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Болезнь Гоше 1 типа

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В₁₂ часто встречается при болезни Гоше 1 типа.

Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В₁₂ или моноклональная гаммапатия. Периферическая невропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1 типа по сравнению с распространением невропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска , а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, которые начали прием препарата Завеска после отмены заместительной ферментной терапии (ЗФТ).

Мужчины, принимающие препарат Завеска , должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать использовать надежные методы контрацепции в течение 3 месяцев после отмены препарата.

Болезнь Ниманна-Пика тип С

Согласно имеющимся данным, применение препарата Завеска может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С.

Эффективность лечения препаратом Завеска прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С следует оценивать каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии требуется определять ежегодно.

В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска , и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности

У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50% пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска , следует проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9.

Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО.

Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО А, такими, как моклобемид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат следует применять в минимальных дозах и при тщательном клиническом наблюдении на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, таким как линезолид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат должен применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом мониторинге на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО В ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО А, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО В, такими, как селегилин или разагилин должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина и других лекарственных средств с серотонинергическим эффектом (например, трамадола, суматриптана других триптанов) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая серотониновый синдром.

Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами, СИОЗС, СИОЗСН), антипсихотическими средствами (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом), должно осуществляться с осторожностью.

В случае применения вортиоксетина в дозе 10 мг/сут одновременно с бупропионом (сильным ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 150 мг 2 раза/сут в течение 14 дней у здоровых субъектов экспозиция вортиоксетина возросла в 2.3 раза.

Нежелательные реакции чаще наблюдались при присоединении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина.

Присоединение вортиоксетина через 6 дней после начала применения кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или через 6 дней после начала применения флуконазола в дозе 200 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых субъектов экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1.3 и 1.5 раза соответственно. Коррекции дозы не требуется.

Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с умеренным действием, описанным выше. Прием однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента CYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику последнего у здоровых субъектов.

При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами экспозиция (AUC) вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома Р450 широкого спектра (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше 1 типа препарата Церезим (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма) изменяются фармакокинетические параметры препарата Завеска : C_max уменьшается примерно на 22%, a AUC - примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска на фармакокинетику препарата Церезим отсутствует или выражено минимально.

Специфических симптомов острой передозировки препаратом Завеска не выявлено. Препарат Завеска назначали в дозах до 3 г/сут в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди побочных эффектов отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема препарата в дозах 800 мг/сут и выше.