Бринтелликс и Лидокаин

Препарат может быть использован для местного обезболивания в следующих случаях:

• в стоматологии для проведения терминальной (поверхностной) анестезии: обезболивание области укола перед местной анестезией; вскрытие поверхностных абсцессов; перед наложением швов на слизистой оболочке; перед фиксацией коронок и мостов; при лечении воспаления десен, парадонтопатий; экстирпация молочных зубов; удаление зубного камня;
• в оториноларингологии: операции на носовой перегородке и удаление полипов носа; проведение электрокоагуляции при лечении носовых кровотечений; устранение глоточного рефлекса и обезболивание места введения инъекционной иглы перед удалением миндалин; вскрытие перитонзиллярных абсцессов;
• в акушерстве и гинекологии: эпизиотомия и обработка разреза; удаление швов; небольшие операции на влагалище и шейке матки; прорыв плевы; обработка нитевого нагноения;
• при инструментальных и эндоскопических исследованиях: перед введением зонда через нос или рот (дуоденальное зондирование и дробное исследование желудочной секреции); при ректоскопии, интубации;
• при рентгенографическом обследовании: устранение тошноты и глоточного рефлекса; в качестве анальгезирующего лекарственного средства при ожогах (включая солнечные); укусах; контактном дерматите (в т.ч. вызванном раздражающими растениями); небольших ранах (в т.ч. царапинах);
• поверхностная анестезия кожных покровов при небольших хирургических вмешательствах.

Для приема внутрь.

Разовая доза составляет 5-20 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной реакции пациента и сопутствующей терапии.

В качестве антиаритмического средства взрослым при введении нагрузочной дозы в/в - 1-2 мг/кг в течение 3-4 мин; средняя разовая доза 80 мг. Затем сразу переходят на капельную инфузию со скоростью 20-55 мкг/кг/мин. Капельную инфузию можно проводить в течение 24-36 ч. При необходимости на фоне капельной инфузии можно повторить в/в струйное введение лидокаина в дозе 40 мг через 10 мин после первой нагрузочной дозы.

В/м вводят по 2-4 мг/кг, при необходимости повторное введение возможно через 60-90 мин.

Детям при в/в введении нагрузочной дозы - 1 мг/кг, при необходимости возможно повторное введение через 5 мин. Для непрерывной в/в инфузии (обычно после введения нагрузочной дозы) - 20-30 мкг/кг/мин.

Для применения в хирургической и акушерской практике, стоматологии, ЛОР-практике режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и используемой лекарственной формы.

Максимальные дозы: взрослым при в/в введении нагрузочная доза - 100 мг, при последующей капельной инфузии - 2 мг/мин; при в/м введении - 300 мг (около 4.5 мг/кг) в течение 1 ч.

Детям в случае повторного введения нагрузочной дозы с интервалом 5 мин суммарная доза составляет 3 мг/кг; при непрерывной в/в инфузии (обычно после введения нагрузочной дозы) - 50 мкг/кг/мин.

Тяжелые кровотечения, шок, артериальная гипотензия, инфицирование места предполагаемой инъекции, выраженная брадикардия, кардиогенный шок, тяжелые формы хронической сердечной недостаточности, СССУ у пациентов пожилого возраста, AV-блокада II и III степени (за исключением случаев, когда введен зонд для стимуляции желудочков), тяжелые нарушения функции печени.

Для субарахноидальной анестезии - полная блокада сердца, кровотечения, артериальная гипотензия, шок, инфицирование места проведения люмбальной пункции, септицемия.

Применение лидокаина в форме аэрозоля для тонзиллэктомии и аденотомии у детей до 8 лет; повышенная чувствительность к лидокаину.

Повышенная чувствительность к лидокаину и другим местным анестетикам амидного типа.

C осторожностью следует применять парентерально при состояниях, сопровождающихся снижением печеночного кровотока (в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени), прогрессирующей сердечно-сосудистой недостаточности (обычно вследствие развития блокад сердца и шока), у тяжелых и ослабленных больных, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); для эпидуральной анестезии - при неврологических заболеваниях, септицемии, невозможности проведения пункции из-за деформации позвоночника; для субарахноидальной анестезии - при боли в спине, инфекции головного мозга, доброкачественных и злокачественных новообразованиях головного мозга, при коагулопатиях различного генеза, мигрени, субарахноидальном кровоизлиянии, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, парестезии, психозе, истерии, у неконтактных больных, невозможности проведения пункции из-за деформации позвоночника.

С осторожностью следует применять местно при инструментальных исследованиях (ректоскопия) у пациентов с геморроидальным кровотечением, местной инфекции в области применения, травме слизистой оболочки или кожных покровов в области применения, тяжелой соматической патологии, эпилепсии, брадикардии, нарушении сердечной проводимости, нарушении функции печени, тяжелом шоке, у детей младшего детского возраста, пациентов пожилого возраста, при беременности и в период лактации.

Со стороны нервной системы: головокружение, серотониновый синдром.

Со стороны психики: необычные сновидения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, в т.ч. генерализованный зуд; ночная потливость.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, двигательное беспокойство, нистагм, потеря сознания, сонливость, зрительные и слуховые нарушения, тремор, тризм, судороги (риск их развития повышается на фоне гиперкапнии и ацидоза), синдром "конского хвоста" (паралич ног, парестезии), паралич дыхательных мышц, остановка дыхания, блок моторный и чувствительный, респираторный паралич (чаще развивается при субарахноидальной анестезии), онемение языка (при использовании в стоматологии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение АД, тахикардия - при введении с вазоконстриктором, периферическая вазодилатация, коллапс, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, непроизвольная дефекация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница (на коже и слизистых оболочках), зуд кожи, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Местные реакции: при спинальной анестезии - боль в спине, при эпидуральной анестезии - случайное попадание в субарахноидальное пространство; при местном применении в урологии - уретрит; при нанесении на слизистую оболочку или на кожу возможны ощущение легкого покалывания, которое исчезает по мере развития анестезирующего эффекта (в течение 1 мин), преходящая эритема, отек и нарушения чувствительности.

Прочие: непроизвольное мочеиспускание, метгемоглобинемия, стойкая анестезия, снижение либидо и/или потенции, угнетение дыхания, вплоть до остановки, гипотермия; при анестезии в стоматологии: потеря чувствительности и парестезии губ и языка, удлинение анестезии.

Антидепрессант. Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста серотониновых 5-НТ₃-, 5-НТ₇ - и 5-НТ_1D-рецепторов, частичного агониста серотониновых 5-НТ_1В-рецепторов и полного агониста серотониновых 5-HT_1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, допаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, GABA и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени связывания переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Антиаритмическое средство класса I B, местный анестетик, производное ацетанилида.

Антиаритмические свойства лидокаина обусловлены его мембраностабилизирующей активностью, способностью блокировать натриевые каналы, увеличивать проницаемость возбудимых мембран нейронов и мембран кардиомиоцитов.

Почти не влияя на электрофизиологическое состояние предсердий, ускоряет реполяризацию желудочков, угнетает IV фазу деполяризации в волокнах Пуркинье (особенно ишемизированного миокарда), уменьшая их автоматизм и продолжительность потенциала действия, увеличивает минимальную разность потенциалов, при которой кардиомиоциты реагируют на преждевременную стимуляцию. Уменьшает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье, подавляет их автоматизм. В терапевтических дозах улучшает проводимость в волокнах Пуркинье и в месте их соединения с сократительным миокардом желудочков, устраняя условия формирования феномена "повторного входа" (re-entry), особенно в условиях ишемического повреждения сердечной мышцы, например, при инфаркте миокарда. При этом лидокаин подавляет электрическую активность деполяризованных, аритмогенных участков, но минимально влияет на электрическую активность нормальных тканей. При применении в средних терапевтических дозах практически не изменяет сократимость миокарда и не замедляет AV-проводимость. Отрицательный инотропный эффект выражен незначительно и проявляется кратковременно лишь при быстром введении в высоких дозах.

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 - 11 ч. После многократного применения в дозах 5,10 или 20 мг/сут средняя С_max составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%.
Средний V_ss составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Связывание с белками плазмы высокое - 98-99% и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Средний T_1/2 и клиренс при приеме внутрь составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. C_ss в плазме достигается приблизительно через 2 недели.

Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2.5-60 мг/сут).

В соответствии с T_1/2 на основании AUC_0-24 ч после многократных доз 5-20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

У пожилых здоровых субъектов (>65 лет; п=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (С_тах и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (<45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут.

В качестве начальной у пациентов в возрасте >65 лет следует применять минимальную эффективную дозу 5 мг/сут.

С осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе более 10 мг/сут.

Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в 2 раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина . У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

После в/м введения абсорбция практически полная. Распределение быстрое, V_d составляет около 1 л/кг (у пациентов с сердечной недостаточностью ниже). Связывание с белками зависит от концентрации активного вещества в плазме и составляет 60-80%. Метаболизируется главным образом в печени с образованием активных метаболитов, которые могут способствовать проявлению терапевтического и токсического действия, особенно после инфузии в течение 24 ч и более.

Быстро всасывается со слизистых оболочек (особенно глотки и дыхательного тракта). Степень всасывания определяется степенью кровоснабжения слизистой оболочки, общей дозой, локализацией участка и продолжительностью аппликации, используемой лекарственной формой. После нанесения на слизистую оболочку верхних дыхательных путей частично проглатывается и инактивируется в ЖКТ. Время достижения С_max при нанесении на слизистую оболочку полости рта и верхних дыхательных путей - 10-20 мин.

Метаболизируется в печени (90-95%) с участием микросомальных ферментов путем дезалкилирования аминогруппы и разрыва амидной связи с образованием менее активных по сравнению с лидокаином метаболитов (моноэтилглицинксилидин и глицинксилидин), Т_1/2 которых составляет 2 ч и 10 ч соответственно.

T_1/2 имеет тенденцию к двухфазности с фазой распределения 7-9 мин. В целом T_1/2 зависит от дозы, составляет 1-2 ч и может увеличиваться до 3 ч и более во время длительных в/в инфузий (более 24 ч). Выводится почками в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде.

При заболеваниях печени интенсивность метаболизма снижается и составляет от 50% до 10% нормальной величины.

При хронической почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов.

Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность вортиоксетина.

У новорожденных, матери которых получали серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (< 24 ч) после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных. Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен.

Вортиоксетин не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Вероятно, вортиоксетин также выделяются с грудным молоком у человека.

Решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от применения вортиоксетин следует принимать с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Лидокаин разрешается применять при беременности и в период грудного вскармливания.

Необходимо строго придерживаться назначенного режима дозирования. С осторожностью следует применять в III триместре беременности.

В некоторых случаях парацервикальная блокада при беременности может приводить к брадикардии или тахикардии у плода, в связи с чем требуется тщательный мониторинг частоты сердцебиения у плода.

При осложнениях или кровотечении в анамнезе проведение эпидуральной анестезии лидокаином в акушерстве противопоказано.

В исследованиях на животных вредное воздействие на плод не обнаружено.

Лидокаин в небольшом количестве выделяется с грудным молоком. Однако его пероральная биодоступность очень низкая, поэтому количество лидокаина, которое может поступить с грудным молоком, незначительное.; потенциальный риск для ребенка считается небольшим. Решение о возможности применения лидокаина в период грудного вскармливания принимает врач.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью: младший детский возраст.

В стоматологической практике у детей предпочтительнее применять в виде смазывания (во избежание испуга ребенка при распылении) путем предварительной пропитки ватного тампона.

С осторожностью следует применять вортиоксетин при тяжелой почечной и печеночной недостаточности; мании и гипомании в анамнезе; фармакологически неконтролируемой эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе; выраженном суицидальном поведении; циррозе печени; склонности к кровотечениям; одновременно с ингибиторами МАО В (селегилином, разагилином), серотонинергическими лекарственными препаратами, препаратами, снижающими порог судорожной готовности, препаратами лития, с триптофаном, с лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, с электросудорожной терапией; у пациентов пожилого возраста.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.

За пациентами необходимо тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому вортиоксетин необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией. При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.

Риск возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), антипсихотическими средствами либо другими антагонистами допамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС

Следует отменить вортиоксетин при развитии маниакального состояния.

Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, в т.ч. и вортиоксетина, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.

Следует по возможности отменить вортиоксетин у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские вмешательства, направленные на коррекцию их состояния.

Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с опасными механизмами особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении его дозы.

Перед введением в ткани с обильным кровоснабжением рекомендуется проводить аспирационную пробу.

Перед началом в/в введения лидокаина необходимо устранить гипокалиемию, гипоксию и нарушение кислотно-основного состояния.

Регионарную и местную анестезию должны проводить опытные специалисты в соответствующим образом оборудованном помещении, при доступности готового к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения мониторинга сердечной деятельности и реанимационных мероприятий. Персонал, выполняющий анестезию должен быть квалифицированным и обучен технике выполнения анестезии, должен быть знаком с диагностикой и лечением системных токсических реакций и осложнений.

Лидокаин следует с осторожностью применять в комбинации с препаратами, взаимодействующими с лидокаином и приводящими к повышению его биодоступности, потенцированию эффектов (например, фенитоином) или удлинению выведения (например, при печеночной или терминальной почечной недостаточности, при которой могут кумулировать метаболиты лидокаина).

При применении средства за пациентами, получающими антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон) необходимо установить тщательное наблюдение и ЭКГ-мониторинг, поскольку влияние на сердце может потенцироваться.

В/м введение лидокаина может повышать активность КФК, что может затруднить диагностику острого инфаркта миокарда.

При введении в воспаленные или инфицированные ткани эффект лидокаина может снижаться.

Проводниковая анестезия спинномозговых нервов может приводить к угнетению сердечно-сосудистой системы, особенно на фоне гиповолемии, поэтому при проведении эпидуральной анестезии пациентам с нарушениями функции сердечно-сосудистой системы следует соблюдать осторожность.

Эпидуральная анестезия может приводить к артериальной гипотензии и брадикардии. Риск можно снизить предварительным введением кристаллоидных или коллоидных растворов. Необходимо немедленно купировать артериальную гипотензию.

Введение в область головы и шеи может привести к непреднамеренному попаданию в артерию с развитием церебральной симптоматики даже в низких дозах.

Ретробульбарное введение в редких случаях может приводить к попаданию в субарахноидальное пространство черепа, приводя к серьезным/тяжелым реакциям, включая сердечно-сосудистую недостаточность, апноэ, судороги и временную слепоту.

Ретро- и перибульбарное введение местных анестетиков несет низкий риск стойкой глазодвигательной дисфункции. К основным причина относят травму и/или местное токсическое действие на мышцы и/или нервы.

Тяжесть подобных реакций зависит от степени травмы. концентрации местного анестетика и продолжительности его экспозиции в тканях. В связи с этим любой местный анестетик необходимо применять в наименьшей эффективной концентрации и дозе.

Длительная внутрисуставная инфузия не является разрешенным показанием к применению лидокаина.

Лидокаин раствор для инъекций 10 мг/мл не разрешен для интратекального введения (субарахноидальной анестезии).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения транспортных средств и заниматься другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9.

Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО.

Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО А, такими, как моклобемид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат следует применять в минимальных дозах и при тщательном клиническом наблюдении на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, таким как линезолид, противопоказано. В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат должен применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом мониторинге на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО В ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО А, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО В, такими, как селегилин или разагилин должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение вортиоксетина и других лекарственных средств с серотонинергическим эффектом (например, трамадола, суматриптана других триптанов) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая серотониновый синдром.

Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами, СИОЗС, СИОЗСН), антипсихотическими средствами (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом), должно осуществляться с осторожностью.

В случае применения вортиоксетина в дозе 10 мг/сут одновременно с бупропионом (сильным ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 150 мг 2 раза/сут в течение 14 дней у здоровых субъектов экспозиция вортиоксетина возросла в 2.3 раза.

Нежелательные реакции чаще наблюдались при присоединении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина.

Присоединение вортиоксетина через 6 дней после начала применения кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или через 6 дней после начала применения флуконазола в дозе 200 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых субъектов экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1.3 и 1.5 раза соответственно. Коррекции дозы не требуется.

Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с умеренным действием, описанным выше. Прием однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента CYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику последнего у здоровых субъектов.

При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами экспозиция (AUC) вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома Р450 широкого спектра (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина.

Токсичность лидокаина увеличивается при его одновременном применении с циметидином вследствие повышения концентрации лидокаина. Оба препарата снижают печеночный кровоток. Кроме того, циметидин ингибирует микросомальную активность. Ранитидин незначительно снижает клиренс лидокаина, что приводит к повышению его концентрации. Повышение сывороточной концентрации лидокаина также могут вызывать противовирусные средства (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, лопинавир).

Гипокалиемия, вызываемая диуретиками, может снижать действие лидокаина при их одновременном применении.

Лидокаин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или средства, структурно сходные с местными анестетиками амидного типа (например, антиаритмическими средствами, такими как мексилетин, токаинид), поскольку системные токсические эффекты носят аддитивный характер.

Отдельные исследования лекарственного взаимодействия между лидокаином и антиаритмическими средствами III класса (например, амиодароном) не проводились, однако рекомендуется соблюдать осторожность.

У пациентов, одновременно получающих антипсихотические средства, удлиняющие или способные удлинять интервал QT(например пимозид, сертиндол, оланзапин, кветиапин, зотепин), прениламин, эпинефрин (при случайном в/в введении) или антагонисты 5-НТ₃-серотониновых рецепторов (например, трописетрон, доласетрон), может повышаться риск развития желудочковых аритмий.

Одновременное применение хинупристина/дальфопристина может увеличивать концентрацию лидокаина и повышать, таким образом, риск желудочковых аритмий.

У пациентов, одновременно получающих миорелаксанты (например, суксаметоний), может повышаться риск усиленной и пролонгированной нервно-мышечной блокады.

После применения бупивакаина у пациентов, получавших верапамил и тимолол, сообщалось о развитии сердечно-сосудистой недостаточности; лидокаин близок по структуре к бупивакаину.

Допамин и 5- гидрокситриптамин снижают порог судорожной готовности к лидокаину. Опиоиды, вероятно, обладают противосудорожным действием, что подтверждается данными, что лидокаин снижает судорожный порог к фентанилу у человека. Комбинация опиоидов и противорвотных средств, иногда применяемая в целях седации у детей, может снизить судорожный порог к лидокаину и повысить его угнетающее действие на ЦНС.

Применение эпинефрина вместе с лидокаином может снизить системную абсорбцию, но при случайном в/в введении резко возрастает риск желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков.

Одновременное применение прочих антиаритмиков, β-адреноблокаторов и блокаторов "медленных" кальциевых кальциев каналов может дополнительно снижать AV-проведение, проведение по желудочкам и сократимость.

Одновременное применение сосудосуживающих средств увеличивает длительность действия лидокаина.

Одновременное применение лидокаина и алкалоидов спорыньи (например, эрготамина) может вызвать тяжелую артериальную гипотензию.

Необходимо соблюдать осторожность при применении седативных средств, поскольку они могут повлиять на действие местных анестетиков на ЦНС.

Следует соблюдать осторожность при длительном применении противоэпилептических средств (фенитоин), барбитуратов и других ингибиторов микросомальных ферментов печени, поскольку это может привести к снижению эффективности и, как следствие, повышенной потребности в лидокаине. С другой стороны, внутривенное введение фенитоина может усилить угнетающее действие лидокаина на сердце.

Анальгезирующий эффект местных анестетиков может усиливаться опиоидами и клонидином.

Этиловый спирт, особенно при длительном злоупотреблении, может снижать действие местных анестетиков.

Лидокаин не совместим с амфотерицином В, метогекситоном и нитроглицерином.

При одновременном применении лидокаина с наркотическими анальгетиками развивается аддитивный эффект, что используется при проведении эпидуральной анестезии, однако усиливает угнетение ЦНС и дыхания. Вазоконстрикторы (эпинефрин, метоксамин, фенилэфрин) удлиняют местноанестезирующее действие лидокаина и могут вызвать повышение артериального давления и тахикардию.

Одновременное применение с ингибиторами МАО (фуразолидон, прокарбазин, селегилин) вероятно усиливает местноанестезирующее действие лидокаина и повышает риск снижения АД.

Гуанадрел, гуанетидин, мекамиламин, триметафана камзилат повышают риск выраженного снижения АД и брадикардии.

Антикоагулянты (в т.ч. ардепарин натрия, далтепарин натрия, данапароид натрия, эноксапарин натрия, гепарин, варфарин) увеличивают риск развития кровотечений. Лидокаин снижает кардиотонический эффект дигитоксина.

Лидокаин снижает эффект антимиастенических лекарственных средств, усиливает и удлиняет действие миорелаксирующих лекарственных средств.

При обработке места инъекции дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск местной реакции в виде болезненного отека.

Смешивать лидокаин с другими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Симптомы: повышенное потоотделение, бледность кожных покровов, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, нечеткость зрительного восприятия, звон в ушах, диплопия, снижение артериального давления, брадикардия, аритмия, сонливость, озноб, онемение, тремор, беспокойство, возбуждение, судороги, метгемоглобинемия, остановка сердца.

Лечение: при появлении первых признаков интоксикации (головокружение, тошнота, рвота, эйфория) пациента переводят в горизонтальное положение и назначают ингаляцию кислорода; при психомоторном возбуждении - в/в 10 мг диазепама; при судорогах - в/в 1% раствора гексобарбитала или тиопентала натрия; при брадикардии - в/в 0.5-1 мг атропина, симпатомиметические средства. Диализ неэффективен.