Бритомар и Зенальб-4.5

• отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени и почек;
• артериальная гипертензия.

• восстановление и поддержание объема циркулирующей крови при наличии его дефицита, вызванного кровотечением или хирургическим вмешательством.

Принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая жидкостью. Таблетки можно принимать в любое удобное постоянное время, независимо от приема пищи.

Отечный синдром при хронической сердечной недостаточности: начальная доза составляет, как правило, 10-20 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена в 2 раза до получения требуемого эффекта.

Отечный синдром при заболевании почек: начальная доза составляет, как правило, 20 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена в 2 раза до получения требуемого эффекта.

Отечный синдром при заболевании печени: начальная доза составляет, как правило, 5-10 мг 1 раз/сут вместе с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками. При необходимости доза препарата Бритомар может быть увеличена в 2 раза до получения требуемого эффекта. Не рекомендуется разовая доза более 40 мг, т.к. ее действие не изучено. Препарат назначают на длительный период или до момента исчезновения отеков.

Артериальная гипертензия: начальная доза составляет, как правило, 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии адекватного снижения АД в течение 4-6 недель дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Если эта доза не дает требуемого эффекта, в лечебную схему нужно добавить гипотензивный препарат другой группы.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

В случае пропуска очередной дозы нельзя принимать двойную дозу препарата. Следует сразу же принять забытую дозу. Следующую дозу принимают в обычное время на следующий день.

Препарат предназначен только для в/в введения без предварительного разведения.

Перед введением необходимо согреть препарат до комнатной температуры или температуры тела. Убедиться, что внешний вид раствора соответствует описанию, раствор прозрачный, не содержит механические включения и не изменил окраску. Не использовать, если раствор мутный или содержит осадок.

В зависимости от объема препарат вводят сразу или в течение 3 ч после прокола пробки флакона с препаратом.

Дозу и скорость инфузии следует подбирать индивидуально в каждом конкретном случае.

Необходимая доза препарата зависит от массы тела, тяжести травмы или заболевания, а также от продолжительности потери жидкости и белка. Для определения необходимой дозы следует оценивать достаточность объема циркулирующей крови, помимо количества альбумина в плазме.

При назначении пациенту препарата Зенальб-4.5 необходим контроль следующих параметров:

• АД и пульс;
• центральное венозное давление;
• давление при легочной гипертензии;
• диурез;
• электролитный баланс;
• концентрация гематокрита и гемоглобина.

Пациентам с критически низким объемом крови и/или постгеморрагическим шоком введение препарата должно производиться струйно, то есть со скоростью до 1 л/ч. По мере улучшения клинического состояния пациента и возвращения циркулирующего объема крови к норме необходимо снизить скорость введения до рекомендуемой - 5 мл/мин (300 мл/ч). Скорость введения необходимо регулировать в соответствии с индивидуальными потребностями и показаниями, но обычно она не должна превышать 5 мл/мин.

Доза препарата для детей зависит от возраста, поскольку объем плазмы изменяется с возрастом. Необходимая доза рассчитывается следующим образом:

доза = объем плазмы (л) × 2 [требуемое повышение содержания альбумина (г/л)].

Общая доза замещающей жидкости, включая альбумин, соответствует объему замещенной плазмы.

Для пациентов, которым назначен плазмаферез, общая доза замещаемой жидкости, включая альбумин, равна объему удаленной плазмы. В данном случае скорость введения не должна превышать 30 мл/мин (1800 мл/ч).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• у пациентов с аллергией на сульфонамиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины) может отмечаться перекрестная аллергия на торасемид;
• анурия;
• печеночная кома и прекома;
• рефрактерная гипокалиемия, рефрактерная гипонатриемия;
• дегидратация;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• дигиталисная интоксикация;
• острый гломерулонефрит;
• синоатриальная и AV-блокада II и III степени;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у детей не изучены);
• беременность;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

С осторожностью:

• артериальная гипотензия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее);
• нарушения оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз);
• желудочковая аритмия в анамнезе;
• острый инфаркт миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока);
• диарея;
• панкреатит;
• сахарный диабет (снижение толерантности к глюкозе);
• заболевания печени, осложнившиеся циррозом и асцитом, почечная недостаточность, гепаторенальный синдром;
• подагра, гиперурикемия;
• анемия;
• одновременное применение сердечных гликозидов, аминогликозидов или цефалоспоринов, кортикостероидов или АКТГ;
• гипокалемия;
• гипонатриемия;
• период лактации.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью в случае особого риска развития гиперволемии и ее последствий или гемодилюции (декомпенсированная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода, отек легких, геморрагический диатез, тяжелая анемия, ренальная и постренальная анурия); при повышении проницаемости сосудов.

Определение частоты нежелательных побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (1/10 000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, полидипсия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - судороги мышц нижних конечностей; частота неизвестна - спутанность сознания, обморок, парестезии в конечностях (ощущение онемения, "ползания мурашек" и покалывания).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - экстрасистолия, тахикардия, усиленное сердцебиение, покраснение лица; частота неизвестна - чрезмерная артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, гиповолемия (уменьшение ОЦК).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - боль в животе, метеоризм; частота неизвестна - тошнота, рвота, потеря аппетита, панкреатит, диспепсические явления.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - увеличение частоты мочеиспускания, полиурия, никтурия; нечасто - учащенные позывы к мочеиспусканию; частота неизвестна - задержка мочи (у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей), повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - нарушения зрения, звон в ушах и потеря слуха (носит, как правило, обратимый характер).

Со стороны кожных покровов: частота неизвестна - кожный зуд, сыпь, фотосенсибилизация.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение числа тромбоцитов; частота неизвестна - гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, снижение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, небольшое повышение активности ЩФ в крови, повышение активности некоторых печеночных ферментов (например, ГГТ), гипонатриемия, гипохлоремия, метаболический алкалоз.

Общие реакции: нечасто - астения (истощение), слабость, жажда, гиперактивность, нервозность, повышенная утомляемость.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или были замечены любые другие побочные эффекты, пациент должен сообщить об этом врачу.

При введении препарата побочные действия минимальны и проявляются редко. К ним относят общее недомогание, приливы, кожный зуд, дрожь, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, озноб, тахикардию, тремор, одышку, стеснение в груди, свистящее дыхание, стридор, головокружение. Данные проявления обычно исчезают при уменьшении скорости инфузий или прекращении введения препарата.

Очень редко могут развиваться аллергические реакции от кожных высыпаний до анафилактического шока. Симптомами шока являются: снижение АД, головокружение, усиленное потоотделение, холодная липкая кожа. При возникновении аллергических реакций необходимо остановить введение препарата и назначить соответствующее лечение.

Обо всех побочных эффектах пациенту необходимо сообщить лечащему врачу.

"Петлевой" диуретик. Основной механизм действия препарата обусловлен обратимым связыванием торасемида с котранспортером натрия/хлора/калия, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, в результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия и уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды.

Торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом он проявляет большую активность и его действие более продолжительно.

Диуретический эффект развивается примерно в течение часа после приема препарата внутрь, достигая максимума через 3-6 ч, и продолжается от 8 до 10 ч.

Снижает систолическое и диастолическое АД в положении лежа и стоя.

Зенальб-4.5 представляет собой 4.5 % раствор для инфузий высокоочищенного и вирусинактивированного альбумина человека, являющегося необходимым природным компонентом крови, полученного из проверенной на вирусную безопасность плазмы человека. Данный препарат, содержащий альбумин в количестве, соответствующему уровню нормальной плазмы человека, является плазмозамещающим средством, применяемым при кровопотере в результате кровотечений, хирургического вмешательства и при проведении гемодиализа.

Зенальб-4.5 является слабогипоонкотическим раствором белка по отношению к нормальной плазме. Самые важные физиологические функции альбумина обусловлены его влиянием на онкотическое давление крови и транспортную функцию. Альбумин стабилизирует объем циркулирующей крови и является переносчиком гормонов, ферментов, токсинов и лекарственных средств.

Препарат Бритомар таблетки пролонгированного действия обеспечивает постепенное высвобождение торасемида, снижая колебания его концентрации в крови, по сравнению с препаратами торасемида в лекарственной форме таблетки с обычным высвобождением.

Всасывание

После приема нескольких доз препарата относительная биодоступность пролонгированной формы, по сравнению с обычной лекарственной формой, составляет около 102%. Активное вещество всасывается из ЖКТ с ограниченным эффектом "первого прохождения" через печень. C_max в плазме крови достигается в течение 1.5 ч после приема внутрь. Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию препарата. Нарушение функции почек и/или печени не влияют на всасывание препарата.

Распределение

Более 99% торасемида связывается с белками плазмы крови.

V_d у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью или хронической сердечной недостаточностью - от 12 до 15 л. У пациентов с циррозом печени V_d увеличивается в 2 раза.

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C9 с образованием трех метаболитов.

Основной метаболит - это производное карбоновой кислоты, является фармакологически неактивным. Два других метаболита, которые в организме образуются в незначительном количестве, обладают некоторой диуретической активностью, но их концентрация слишком мала, чтобы оказывать какое-либо значимое клиническое действие.

Выведение

T_1/2 торасемида у здоровых добровольцев составляет 4 ч. Около 80% от принятой во внутрь дозы выводится почками в виде метаболитов и около 20% в неизменном виде (у пациентов с нормальной функцией почек). Общий клиренс торасемида составляет 41 мл/мин и почечный клиренс - около 10 мл/мин, что соответствует примерно 25% от общего.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации снижен печеночный и почечный клиренс препарата. У таких пациентов общий клиренс торасемида на 50% меньше, чем у здоровых добровольцев, а T_1/2 и общая биодоступность соответственно выше.

У пациентов с почечной недостаточностью, почечный клиренс торасемида заметно снижен, но это не отражается на общем клиренсе препарата. Диуретический эффект при почечной недостаточности может быть достигнут применением препарата в высоких дозах. Общий клиренс торасемида и T_1/2 остаются на том же уровне в случае сниженной функции почек, за счет метаболизма в печени.

У пациентов с циррозом печени V_d, T_1/2 и почечный клиренс препарата повышены, но общий клиренс остается неизменным.

Фармакокинетический профиль торасемида у пациентов пожилого возраста сходен с таковым у молодых пациентов, за тем исключением, что имеет место снижение почечного клиренса препарата из-за характерного возрастного нарушения снижения функции почек у пожилых пациентов. Общий клиренс и T_1/2 при этом не меняются.

В норме общая обменная фракция альбумина составляет 4-5 г/кг массы тела; из этого количества 40-45% альбумина находятся в сосудистом русле, а 55-60% альбумина - во внесосудистом пространстве.

Повышенная проницаемость капилляров влияет на кинетику альбумина и может приводить к нарушению нормального распределения альбумина при таких патологических состояниях, как тяжелые ожоги или септический шок.

У здоровых людей менее 10% введенного альбумина покидает внутрисосудистое пространство в течение первых 2 ч после введения. В результате циркулирующий объем крови увеличивается в течение 1-3 ч после введения препарата альбумина. Такое влияние на объем плазмы носит индивидуальный характер. У некоторых пациентов объем плазмы может оставаться повышенным в течение нескольких часов. Однако у пациентов, находящихся в критическом состоянии может наблюдаться выведение значительного количества альбумина с непредсказуемой скоростью.

В норме T_1/2 альбумина составляет около 19 дней. Выведение альбумина из организма в основном происходит внутриклеточно под действием лизосомных протеаз.

Бритомар не рекомендуется при беременности.

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Неизвестно, проникает ли торасемид в грудное молоко. С осторожностью следует назначать Бритомар в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат Зенальб-4.5 следует назначать с осторожностью женщинам при беременности и в период лактации, поскольку контролируемые клинические исследования препарата у данной группы пациентов не проводились. Однако, опыт клинической практики применения препаратов альбумина не дает оснований ожидать какого-либо неблагоприятного воздействия на течение беременности, плод или новорожденного, поскольку альбумин человека является нормальным компонентом плазмы крови человека.

Доза препарата для детей зависит от возраста, поскольку объем плазмы изменяется с возрастом. Необходимая доза рассчитывается следующим образом:

доза = объем плазмы (л) × 2 [требуемое повышение содержания альбумина (г/л)].

Препарат следует применять строго по назначению врача.

Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к препарату Бритомар. У пациентов, особенно в начале лечения препаратом Бритомар и лиц пожилого возраста, рекомендуется проводить контроль электролитного баланса, объем и концентрацию циркулирующей крови.

При длительном лечении препаратом Бритомар рекомендуется проводить регулярный контроль электролитного баланса (особенно уровня калия), глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, липидов и клеточных компонентов крови.

Пациентам, получающим Бритомар в высоких дозах, во избежание развития гипонатриемиии и метаболического алкалоза нецелесообразно ограничивать потребление поваренной соли.

Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, выраженным диурезом, при недостаточном потреблении электролитов с пищей, а также при одновременном лечении кортикостероидами или АКТГ.

Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у больных с почечной недостаточностью. В ходе курсового лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов плазмы крови (в т.ч. натрий, кальций, калий, магний), кислотно-основное состояние, остаточный азот, креатинин, мочевую кислоту и проводить при необходимости соответствующую коррекционную терапию (с большей кратностью у больных с частой рвотой и на фоне парентерально вводимых жидкостей).

У пациентов с развившимися водно-электролитными расстройствами, гиповолемией или преренальной азотемией данные лабораторных анализов могут включать: гипер- или гипонатриемию, гипер- или гипохлоремию, гипер- или гипокалиемию, нарушения кислотно-щелочного баланса и повышение уровня мочевины крови. При возникновении этих расстройств необходимо прекратить прием препарата Бритомар до восстановления нормальных значений, а затем возобновить лечение препаратом Бритомар в меньшей дозе. При появлении или усилении азотемии и олигурии у пациентов с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек рекомендуется приостановить лечение.

Подбор режима дозирования пациентам с асцитом на фоне цирроза печени следует проводить в стационарных условиях (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории пациентов показан регулярный контроль электролитов плазмы крови.

Для профилактики гипокалиемии рекомендуется применение препаратов калия и калийсберегающих диуретиков (прежде всего спиронолактона), а также соблюдать диету, богатую калием.

Применение препарата Бритомар может вызывать обострение подагры.

У больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови и моче.

У пациентов с гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно, принимающих сердечные гликозиды, вызванная диуретиками гипокалиемия может стать причиной развития аритмий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

В связи с очень низким содержанием алюминия в препарате, возможно применение Зенальб-4.5 у недоношенных детей и при проведении гемодиализа.

Если требуется замещение достаточно большого объема плазмы, необходим контроль показателей коагуляции и гематокрита. Необходимо обеспечить адекватную замену других компонентов крови (факторы свертываемости, электролиты, тромбоциты и эритроциты).

Вирусная безопасность

Производство препаратов из плазмы крови человека включает комплекс мер, предотвращающих попадание инфекции и вирусов в кровь пациента. К таким мерам относятся тщательный отбор здоровых доноров, тестирование каждого донора на присутствие в его крови следов вирусов и инфекции, стадии вирусной инактивации/удаления вирусов в процессе производства и последующий контроль, подтверждающий отсутствие антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1, ВИЧ-2), вирусу гепатита С и поверхностного антигена вируса гепатита В. Несмотря на соблюдение данных мер, применение препаратов крови человека полностью не исключает вероятность попадания вирусных агентов в кровь пациента, в т.ч. неизвестных вирусов или других типов инфекций. Указанные меры эффективны для известных вирусов, таких как ВИЧ-1, ВИЧ-2, вирусы гепатита А, гепатита В и гепатита С.

Рекомендуется регистрировать серию вводимого препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияние на способность к управлению транспортным средством, механизмами и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания.

Торасемид повышает токсичность сердечных гликозидов.

При одновременном приеме с минерало- и глюкокортикоидами, слабительными средствами возможно увеличение выведения калия.

Торасемид усиливает действие гипотензивных препаратов.

Торасемид, особенно в высоких дозах, может усилить нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов, антибиотиков, препаратов платины, цефалоспоринов.

Торасемид может усиливать действие курареподобных миорелаксантов и теофиллина.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах возможно усиление их токсического действия.

Торасемид ослабляет действие гипогликемических препаратов.

Последовательный или одновременный прием торасемида с ингибиторами АПФ может приводить к кратковременному падению АД. Этого можно избежать, уменьшив начальную дозу ингибитора АПФ или снизив дозу торасемида (или временно отменив его).

НПВС и пробенецид могут уменьшать мочегонное и гипотензивное действие торасемида.

Биодоступность и как следствие, эффективность торасемида может быть снижена при совместной терапии с колестирамином.

Торасемид может повышать токсичность препаратов лития и ототоксичность этакриновой кислоты.

Взаимодействие альбумина человека с другими препаратами не установлено. Тем не менее, пациенту необходимо сообщать лечащему врачу о других применяемых препаратах.

Симптомы: чрезмерно повышенный диурез, сопровождающийся снижением ОЦК и нарушением электролитного баланса крови, с последующим выраженным снижением АД, сонливостью и спутанностью сознания, коллапсом. Могут наблюдаться желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфического антидота нет. Провокация рвоты, промывание желудка, активированный уголь. Лечение симптоматическое, снижение дозы или отмена препарата и одновременно восполнение ОЦК и показателей водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния под контролем сывороточных концентраций электролитов, гематокрита.

Гемодиализ не эффективен, т.к. выведение торасемида и его метаболитов не ускоряется.

В случаях, когда доза и скорость инфузии чрезмерно высокие или не соответствуют параметрам кровообращения пациента, возможно развитие гиперволемии и характерных для нее симптомов перегрузки сердечно-сосудистой системы (одышка, набухание яремных вен, головная боль), повышение артериального и/или центрального венозного давления, развитие отека легких.

При первых проявлениях симптомов перегрузки сердечно-сосудистой системы следует немедленно прекратить введение препарата и установить постоянный контроль параметров кровообращения.