Броксинак и Каспофунгин

• лечение послеоперационного воспаления и уменьшение боли у пациентов после экстракции катаракты.

Инсталляции в конъюнктивальный мешок

По одной капле один раз в день. Лечение начинают за 1 день до хирургического вмешательства и продолжают в течение первых 14 дней послеоперационного периода (включая день операции).

Указания в случае пропуска одного или нескольких приемов лекарственного препарата

В случае пропуска приема препарата следует применить лекарство как можно скорее в дозировке, предусмотренной инструкцией. Если пропуск в применении препарата приближается к 24 ч, препарат следует применить в следующее назначенное время, не удваивая дозу для компенсации пропущенной.

Применение у пациентов старше 65 лет

Режим приема препарата не отличается от такового у более молодых пациентов.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и применяемой схемы терапии. Разовая доза составляет 50-70 мг. Вводят в/в путем медленной инфузии (≥1 ч) 1 раз/сут.

При умеренной печеночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) требуется коррекция режима дозирования.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим нестероидным противовоспалительным препаратам;
• применение препарата противопоказано у пациентов, у которых приступы бронхиальной астмы, крапивницы и симптоматика острого ринита, усиливаются при приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВП;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата у детей не исследовались).

С осторожностью: содержащийся в препарате сульфит натрия может вызывать аллергическую реакцию, включая анафилактический шок, приступы астмы у восприимчивых людей. Чувствительность к сульфитам повышена у лиц с бронхиальной астмой и аллергическими реакциями в анамнезе.

При применении препарата Броксинак существует возможность развития перекрестной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте, производным фенилацетиловой кислоты, а также другим НПВП. Необходимо соблюдать осторожность при лечении лиц, у которых ранее выявлялась чувствительность к этим препаратам.

НПВП могут увеличивать время кровотечения в результате нарушения агрегации тромбоцитов. Применение местных НПВП в сочетании с офтальмологическими операциями может повысить кровоточивость тканей глаза (в том числе в передней камере глаза). Броксинак должен применяться с осторожностью у пациентов, в анамнезе которых зафиксирована склонность к кровотечению, или если пациенты получают другие лекарственные препараты, которые могут повышать время свертываемости крови.

Опыт применения местных НПВП показывает, что пациенты с осложнениями после хирургических офтальмологических вмешательств, денервацией роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом, поверхностными заболеваниями глаз (например, синдром «сухого глаза»), ревматоидным артритом или повторными хирургическими вмешательствами, проведенными в течение короткого промежутка времени, могут иметь повышенный риск развития побочных реакций со стороны роговицы.

Классификация частоты побочных эффектов ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); иногда (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

При однократном применении препарата наблюдались побочные реакции:

Нарушения со стороны органов зрения:

Часто (наблюдались у 2-7% пациентов): чувство дискомфорта и необычные ощущения в глазах, раздражение глаз, боль, зуд и жжение в глазах, покраснение глаз, гиперемия конъюнктивы, воспаление радужной оболочки глаз.

Очень редко: имеются единичные постмаркетинговые сообщения об эрозии роговицы, перфорации роговицы, истончении роговицы, разрушении эпителия.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль.

При двукратном применении 0,09% раствора бромфенака наблюдались также реакции:

Нарушения со стороны органов зрения:

Иногда: снижение остроты зрения, кровоизлияние в сетчатку, отек роговицы, светобоязнь, кровотечение из сосудов век, экссудаты на глазном дне.

Редко: язва роговицы,

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, кашель, выделения из носа, астма.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек лица.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; нарушения функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение гемоглобина и гематокрита), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, флебит, тромбофлебит, венозные постинфузионные осложнения, покраснение лица, отеки.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны свертывающей системы крови: увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени.

Со стороны мочевыделительной системы: микрогематурия, лейкоцитурия, протеинурия.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, повышенная потливость.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - сыпь, отека лица, зуд, чувство жара, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Со стороны организма в целом: гипертермия, головная боль, боль в животе, ощущение озноба.

Бромфенак - нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), обладающий противовоспалительным и анальгезирующим действием, блокирует синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, путем ингибирования циклооксигеназы 1 и 2, что приводит к уменьшению воспаления и снижению болевой реакции.

Исследования in vivo показали, что простогландины являются медиаторами некоторых видов воспаления глаза. В исследованиях на животных простагландины способствовали нарушению гематоофтальмического барьера, повышали проницаемость сосудов, вызывали вазодилатацию, лейкоцитоз, увеличивали внутриглазное давление.

Противогрибковое средство для системного применения. Представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей.

In vitro каспофунгин активен в отношении различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).

In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни инфицированных животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, что выявлено при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.

Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину, имеющих другой механизм действия. У некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином выделяются разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину.

Концентрация препарата в плазме крови значительно ниже предела измерения и не имеет клинической значимости.

Бромфенак эффективно проникает в роговицу: при однократной инсталляции концентрация в водянистой влаге глаза составляет 79±68 нг/мл через 150-180 минут после применения препарата. Указанная концентрация сохраняется в течение 12 часов в водянистой влаге глаза с сохранением терапевтически значимой концентрации в тканях глаза, включая сетчатку, до 24 часов.

Период полувыведения из водянистой влаги глаза составляет около 1,4 ч.

После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с Т_1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т_1/2 от 40 до 50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% ³H-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченого ³H каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого ³H каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или 1.3% или менее от введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.

Из организма выводится около 75% дозы (фармакокинетическое исследование с меченым радиоактивностью каспофунгином): 41% - с мочой и 34% - с калом. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 ч после введения дозы не различаются, после этого концентрация каспофунгина снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 сут после введения дозы, а радиоактивной метки – через 22.3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1.4% дозы). Почечный клиренс неизмененного вещества низкий и составляет приблизительно 0.15 мл/мин.

Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.

Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше), по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами, несколько повышено на 28% (AUC). У пациентов пожилого возраста c инвазивным кандидозом или при проведении эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.

Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами. Введение этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме и составляет 19-25% (AUC) на 7-й и 14-й день, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Беременность

Безопасность применения капель глазных бромфенака 0,09% во время беременности не изучалась. Однако данные некоторые исследований эмбриотоксичности на животных свидетельствуют о возможности снижения жизнеспособности эмбриона. Применение препарата возможно, если ожидаемый эффект для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует избегать назначение препарата на поздних сроках беременности.

Период грудного вскармливания

Следует соблюдать осторожность при применении у женщин в период грудного вскармливания.

Клинического опыта по применению препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер. Каспофунгин не следует применять при беременности за исключением случаев жизненной необходимости.

Поскольку нет данных о выделении каспофунгина с грудным молоком, при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Применение местных НПВП за 24 часа до оперативного вмешательства на глазах и в течение 14 дней после офтальмологической операции, может увеличить риск возникновения и степень тяжести побочных реакций со стороны роговицы.

Применение местных НПВП может привести к развитию кератита. У некоторых восприимчивых пациентов длительное применение местных НПВП может вызвать разрыв эпителия, истончение роговицы, эрозию роговицы, образование язвы на роговице или перфорацию роговицы. Эти побочные явления могут создавать риск потери зрения. Пациенты с признаками разрыва эпителия роговицы должны немедленно прекратить применение препарата и находиться под наблюдением врача до нормализации состояния роговицы.

Применение НПВП может замедлять процесс заживления, особенно при совместном применении с местными кортикостероидами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что может произойти замедление заживления во время применения НПВП.

При применении препарата Броксинак пациенты не должны использовать контактные линзы.

Пациентов следует предупредить, чтобы они не трогали кончик капельницы и не касались им любой поверхности, это может привести к контаминации содержимого флакона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат незначительно влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Возможно кратковременное помутнение зрения после введения препарата, поэтому рекомендуется подождать до полного восстановления зрения, прежде чем приступить к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

С осторожностью применять у пациентов, получающих циклоспорин, а также у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не имеется.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат может применяться одновременно с другими офтальмологическими препаратами: α-адреномиметиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами карбоангидразы, мидриатиками. При этом препараты должны применяться с перерывом не менее пяти минут.

Каспофунгин снижает показатель 12-часовой концентрации такролимуса в крови на 26% (при одновременном применении рекомендуется стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, коррекция его режима дозирования).

При одновременном применении с циклоспорином возможно транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ (не более чем в 3 раза, по сравнению с ВГН), а также увеличение AUC каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина (при необходимости одновременного применения следует взвесить потенциальную пользу терапии и возможный риск).

Рифампин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина.

Одновременное применение с каспофунгином индукторов клиренса лекарственных препаратов (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими препаратами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном применении каспофунгина с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы каспофунгина до 70 мг после применения обычной нагрузочной дозы 70 мг.

При случайном употреблении препарата внутрь, необходимо немедленно выпить большое количество жидкости для снижения концентрации препарата в желудке.