Бромокриптин и Флударабин

• Подавление лактации по медицинским показаниям

Для предупреждения или подавления физиологической лактации в послеродовом периоде только по медицинским показаниям (например, в случае интранатальной гибели плода, смерти новорожденного, наличия ВИЧ-инфекции у матери).

Не рекомендуется применять бромокриптин с целью подавления лактации в рутинной практике или облегчения симптомов послеродовой боли и болезненного нагрубания молочных желез, для лечения которых могут успешно использоваться немедикаментозные методы воздействия (устойчивая поддержка груди, холодные компрессы) и/или обезболивающие средства.

• Гиперпролактинемия

Для лечения гиперпролактинемии у пациентов с гипогонадизмом и/или галактореей.

• Нарушения менструального цикла, женское бесплодие

При лечении женского бесплодия у пациентов с нормальным базальным уровнем гонадотропных гормонов и гиперпролактинемией (абсолютной или относительной).

• Пролактиномы

В ряде специализированных отделений бромокриптин успешно применяется у пациентов с пролактинсекретирующими аденомами. Так, в частности, бромокриптин можно рассматривать как препарат первого выбора у пациентов с макроаденомами и альтернативу хирургическому вмешательству (транссфеноидальной гипофизэктомии) у пациентов с микроаденомами.

• Акромегалия

Бромокриптин применяется в ряде специализированных отделений в качестве вспомогательного средства в комплексе с оперативным вмешательством и/или лучевой терапии для снижения концентрации соматотропного гормона в системном кровотоке при лечении пациентов с акромегалией.

• Болезнь Паркинсона

В лечении идиопатической болезни Паркинсона бромокриптин используется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с леводопой у ранее нелеченных пациентов и у пациентов с наличием феномена "включения-выключения". В отдельных случаях применение бромокриптина может быть эффективным у пациентов, не отвечающих на лечение или не переносящих лечение препаратами леводопы, а также при снижении эффективности леводопы.

Недостаточно доказательств эффективности бромокриптина в лечении предменструального синдрома и доброкачественных новообразований молочных желез. Следовательно, применение препарата Бромокриптин-Рихтер у пациенток с данной патологией не рекомендуется.

• В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
• неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Для приема внутрь.

Таблетки Бромокриптин-Рихтер всегда следует принимать во время еды.

Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Взрослые

Лечение бромокриптином используют при ряде очень разнородных заболеваний, по этой причине рекомендованные режимы приема различаются. При большинстве показаний, независимо от конечной дозы, оптимального ответа при минимуме побочных эффектов обычно достигают с помощью постепенного увеличения дозы бромокриптина.

Рекомендована следующая схема: начальная доза - половина таблетки (1.25 мг) перед отходом ко сну, через 2-3 дня дозу следует повысить до 2.5 мг перед отходом ко сну. Затем дозу можно увеличивать на половину таблетки или целую таблетку (1.25-2,5 мг) с интервалами 2-3 дня, до достижения максимальной дозы 2.5 мг 2 раза/сут. Дальнейшее повышение дозы при необходимости, следует проводить аналогичным образом.

Предотвращение лактации

В дозе 2.5 мг в день родов, затем по 2.5 мг 2 раза/сут на протяжении 14 дней. Постепенное повышение дозы бромокриптина при назначении по данному показанию не требуется.

Прекращение лактации

В дозе 2.5 мг в первый день, с повышением дозы через 2-3 дня до 2.5 мг 2 раза/сут в течение 14 дней. Постепенное повышение дозы бромокриптина при назначении по данному показанию не требуется.

Гипогонадизм/синдромы галактореи/бесплодие

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме.

У большинства пациентов с гиперпролактинемией достигается адекватный эффект от применения препарата в дозе 7.5 мг/сут (раздельными дозами), однако могут также применяться дозы вплоть до 30 мг/сут. У пациенток с бесплодием без повышенного уровня пролактина в сыворотке крови обычная доза составляет 2.5 мг 2 раза/сут.

Пролактиномы

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме. Затем дозу можно повышать на 2.5 мг/сут с интервалом 2-3 дня с приемом по следующей схеме: 2.5 мг - каждые 8 ч, 2,5 мг - каждые 6 ч, 5 мг - каждые 6 ч.

Акромегалия

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме. Затем дозу можно повышать на 2.5 мг/сут с интервалом 2-3 дня с приемом по следующей схеме: 2.5 мг - каждые 8 ч, 2.5 мг - каждые 6 ч, 5 мг - каждые 6 ч.

Болезнь Паркинсона

Лечение бромокриптином следует начинать постепенно по следующей схеме:

• 1-я неделя: 1.25 мг перед отходом ко сну.
• 2-я неделя: 2.5 мг перед отходом ко сну.
• 3-я неделя: 2.5 мг 2 раза/сут.
• 4-я неделя: 2.5 мг 3 раза/сут.

Затем препарат следует принимать 3 раза/сут, увеличивая дозу на 2.5 мг каждые 3-14 дней в зависимости от ответа пациента. Продолжать увеличение дозы следует до достижения оптимальной дозы. Обычно оптимальная доза составляет от 10 до 30 мг в сутки. Если пациент уже принимает леводопу, дозу леводопы можно постепенно уменьшать, а дозу бромокриптина - увеличивать, до достижения оптимального баланса.

Особые группы пациентов

Дети. Бромокриптин не следует применять у детей и подростков младше 7 лет.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет доказательств того, что бромокриптин представляет особый риск для лиц пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени скорость выведения препарата может замедляться, а его концентрация в плазме может повышаться, что требует коррекции дозы препарата.

Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента, а также в зависимости применяется ли флударабин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Лечение препаратом Флударабин-Эбеве должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога.

Препарат необходимо вводить только внутривенно. Хотя не сообщалось о местном раздражении при паравенозном введении флударабина, однако следует принимать все меры для предотвращения экстравазации.

Лечение взрослых

Обычная начальная доза препарата Флударабин-Эбеве составляет 25 мг/м² поверхности тела в сутки. Препарат вводят внутривенно ежедневно в течение 5 дней (1 курс). Курсы повторяют с интервалами 28 суток.

Необходимое количество препарата (рассчитанное исходя из площади поверхности тела) набирают в шприц. В случае введения путем внутривенной струйной инъекции концентрат в шприце разводят 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно препарат может быть разведен 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и введен путем внутривенной инфузии продолжительностью около 30 мин.

Оптимальная продолжительность лечения точно не установлена. Она зависит от терапевтической эффективности и переносимости терапии.

Пациентам с ХЛЛ рекомендуется проводить лечение препаратом Флударабин-Эбеве до достижения ремиссии (обычно требуется 6 курсов), после чего препарат отменяют.

У пациентов с НХЛ НЗ лечение препаратом Флударабин-Эбеве рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации (максимум до 8 циклов лечения).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Информация о применении препарата Флударабин-Эбеве для лечения пациентов с нарушениями функции печени отсутствует. Назначать препарат таким пациентам следует с осторожностью и лишь в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

При КК в сыворотке крови 30-70 мл/мин, дозу препарата Флударабин-Эбеве необходимо снижать на 50 % и тщательно контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсических эффектов. При КК ниже 30 мл/мин применение препарата Флударабин-Эбеве противопоказано.

• повышенная чувствительность к бромокриптину, любому вспомогательному веществу препарата или другим алкалоидам спорыньи;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• артериальная гипертензия во время беременности и в послеродовом периоде;
• гестозы второй половины беременности (в т.ч. преэклампсия и эклампсия).
• послеродовый период у женщин с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе;
• ишемическая болезнь сердца и другие тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• цереброваскулярные заболевания в анамнезе;
• облитерирующий эндартериит;
• синдром Рейно;
• височный артериит;
• язвенные заболевания ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• сепсис;
• тяжелые психические расстройства (в т.ч. в анамнезе);
• злоупотребление табакокурением;
• одновременное применение с метилэргометрином или другими алкалоидами спорыньи, умеренными или мощными ингибиторами цитохрома Р450 (например, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином);
• детский возраст до 7 лет (безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей младше 7 лет не подтверждена);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• применение у детей старше 7 лет и подростков до 18 лет;
• применение у пациентов старше 65 лет;
• применение у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, с артериальной гипертензией, аритмиями, наличием инфаркта миокарда в анамнезе);
• болезнь Паркинсона (при длительном лечении высокими дозами препарата);
• нарушение функции печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• беременность (у пациенток с аденомой гипофиза);
• послеродовый период;
• особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Бромокриптин-Рихтер в послеродовом периоде у пациенток с артериальной гипертензией, недавно принимавших сосудосуживающие препараты (симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, например, эргометрин или метилэргометрин);
• одновременное проведение гипотензивной терапии;
• одновременное применение с противогрибковыми препаратами азоловой группы, ингибиторами протеазы ВИЧ.

• повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;
• тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин);
• декомпенсированная гемолитическая анемия;
• детский возраст (отсутствие данных по безопасности применения);
• период грудного вскармливания;
• беременность.

С осторожностью: после тщательной оценки соотношения риск/польза следует назначать пациентам в ослабленном состоянии, с почечной недостаточностью, нарушением функции печени, с выраженным угнетением костномозгового кроветворения (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе, пациентам пожилого возраста старше 75 лет (недостаточно клинических данных по применению), при острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой и бактериальной природы.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с классификацией систем органов MedDRA, а также в соответствии с частотой возникновения: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации; редко - бессонница, психопатическое расстройство; очень редко - гиперсексуальность, повышенное половое влечение, патологическая тяга к азартным играм, компульсивное расточительство или покупки, неконтролируемое переедание, компульсивное обжорство.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, сонное состояние/дремота, головокружение; нечасто - дискинезия; редко - сонливость, парестезия; очень редко - избыточная сонливость в дневное время, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердца: редко - выпот в полость перикарда, констриктивный перикардит, тахикардия, брадикардия, аритмия; очень редко - поражение клапанов сердца (включая регургитацию) и связанные с этим нарушения (перикардит, перикардиальный выпот), фиброз створок клапанов сердца.

Со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия (очень редко приводящая к обмороку); очень редко - обратимая бледность пальцев верхних и нижних конечностей, вызванная холодом (особенно у пациентов с синдромом Рейно в анамнезе).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа; редко - плевральный выпот, плевральный фиброз, фиброз легких, плеврит, одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, запор; нечасто - сухость во рту; редко - ретроперитонеальный фиброз, желудочно-кишечные кровотечения, язвенные поражения стенок желудка и кишечника, боль в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная аллергическая реакция, выпадение волос.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судорога икроножных мышц.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость; редко - периферические отеки; очень редко - возникновение, в случае резкой отмены препарата, синдрома, напоминающего злокачественный нейролептический синдром.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение бромокриптина с целью подавления физиологической лактации в послеродовом периоде ассоциировалось с редкими случаями артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, судорог, инсульта или психических расстройств.

Расстройство контроля над побуждениями

У пациентов, получающих лечение агонистами дофамина, включая бромокриптин, могут возникать патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное половое влечение, гиперсексуальность, компульсивное расточительство или пристрастие к покупкам, постоянная потребность в еде и компульсивное обжорство.

Наиболее распространенными побочными эффектами при лечении флударабином являются угнетение функции костного мозга (с такими проявлениями, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекции (в частности, пневмония), лихорадка, тошнота, рвота и диарея. Также часто отмечаются такие побочные эффекты, как утомляемость, слабость, стоматит, недомогание, анорексия, отеки, озноб, периферическая нейропатия, нарушения зрения и кожные высыпания. Были отмечены случаи развития тяжелых оппортунистических инфекций у пациентов, получающих флударабин. Иногда следствием тяжелых побочных реакций был летальный исход.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

очень часто: инфекции/оппортунистические инфекции (активация латентного вирусного носительства в т.ч. прогрессирование мультифокальной лейкоэнцефалопатии, инфекции вызванной вирусом Herpes zoster, вирусом Эпштейна-Бар), пневмония;

редко: лимфопролиферативные заболевания (связанные с вирусом Эпштейна-Бар).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

часто: миелодиспластический синдром, острая миелоидная лейкемия.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения;

часто: миелосупрессия.

Со стороны иммунной системы

нечасто: аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Эванса, тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемофилия, пемфигус).

Со стороны обмена веществ и питания

часто: анорексия;

нечасто: синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями как почечная недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратные соли в моче. На начальной фазе развития данного синдрома также может возникать боль в бедре и боку).

Со стороны нервной системы

часто: периферическая нейропатия;

нечасто: спутанность сознания;

редко: ажитация, судороги, кома;

очень редко: кровоизлияние в мозг.

Со стороны органов зрения

часто: нарушения зрения;

редко: неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

редко: сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: кашель;

нечасто: токсическое повреждение легких (в т.ч. легочный фиброз, пневмонит, диспноэ);

очень редко: легочное кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, диарея, рвота;

часто: стоматит, мукозит (воспалительное, эритематозное и эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода и в целом желудочно-кишечного тракта);

нечасто: желудочно-кишечные кровотечения (преимущественно связанные с тромбоцитопенией), повышение концентрации ферментов поджелудочной железы в плазме крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

очень редко: геморрагический цистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

часто: кожные высыпания;

редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка, утомляемость, слабость;

часто: недомогание, озноб, периферические отеки.

Бромокриптин является ингибитором секреции пролактина и стимулятором дофаминовых рецепторов. Область применения бромокриптина подразделяется на эндокринологические и неврологические показания.

Механизм действия

Эндокринологические свойства

Бромокриптин ингибирует секрецию гормона передней доли гипофиза пролактина, не влияя на нормальную секрецию других гипофизарных гормонов. Однако бромокриптин может снижать повышенные концентрации соматотропного гормона (СТГ) у пациентов с акромегалией. Это действие обусловлено стимуляцией дофаминовых рецепторов.

В послеродовом периоде пролактин необходим для начала и поддержания послеродовой лактации. В другие периоды жизни увеличение секреции пролактина приводит к патологической лактации (галакторее) и/или нарушениям овуляции и менструального цикла.

В качестве специфического ингибитора секреции пролактина бромокриптин может применяться для предотвращения или подавления физиологической лактации, а также для лечения патологических состояний, вызванных гиперсекрецией пролактина. При аменорее и/или ановуляторных менструальных циклах (с галактореей или без нее) бромокриптин может применяться с целью восстановления менструального цикла и овуляции.

При применении бромокриптина не требуются обычные меры, применяемые для подавления лактации, такие как ограничение потребления жидкости. Кроме того, бромокриптин не влияет на послеродовую инволюцию матки и не увеличивает риск тромбоэмболии. Бромокриптин ингибирует рост или уменьшает объем пролактинсекретирующих аденом гипофиза (пролактином).

У пациентов с акромегалией, помимо снижения концентрации СТГ и пролактина в плазме крови, бромокриптин благоприятно влияет на клинические проявления акромегалии и толерантность к глюкозе.

Бромокриптин уменьшает клинические проявления синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) за счет восстановления нормальной секреции лютеинизирующего гормона.

Неврологические свойства

Благодаря дофаминергической активности при применении в более высоких дозах по сравнению с дозами, применяемыми по эндокринологическим показаниям, бромокриптин эффективен у пациентов с болезнью Паркинсона. Данное заболевание характеризуется дефицитом дофамина в области полосатого тела и черного ядра головного мозга. Стимуляция дофаминовых рецепторов бромокриптином при этом состоянии может восстанавливать нейрохимический баланс в данной области мозга.

Клинически бромокриптин уменьшает выраженность тремора, ригидности, брадикинезии и других симптомов паркинсонизма на всех стадиях заболевания. Терапевтический эффект обычно сохраняется на протяжении многих лет (хорошие результаты отмечались при длительности терапии до 8 лет). Бромокриптин можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами, как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.

Комбинация с леводопой приводит к увеличению антипаркинсонического эффекта, что позволяет снизить дозу леводопы. Бромокриптин особенно подходит для пациентов, у которых наблюдается ухудшение ответа на леводопу или осложнения, такие как аномальные непроизвольные движения (хореоатетоидная дискинезия и/или болезненная дистония), ухудшение состояния к концу действия дозы и феномен "включения-выключения".

Бромокриптин уменьшает выраженность симптомов депрессии, часто наблюдаемых у пациентов с болезнью Паркинсона. Это обусловлено присущими ему антидепрессивными свойствами, подтвержденными в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с эндогенной или психогенной депрессией без болезни Паркинсона.

Пролактинснижающий эффект развивается в течение 1-2 ч после приема препарата, достигая максимума (т.е. снижение уровня пролактина в плазме крови более чем на 80%) через 5-10 ч, и остается близким к максимуму на протяжении 8-12 ч.

Флударабин (2-фтор-ара-АМФ) представляет собой водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог антивирусного агента видарабина (ара-А, 9-β-D-арабинофураносиладенина), который относительно устойчив к дезаминированию под действием фермента аденозиндезаминазы.

В организме человека флударабин быстро дефосфорилируется с образованием 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем на внутриклеточном уровне фосфорилируется с участием дезоксицитидинкиназы до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, он частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением белкового синтеза.

Считается, что ингибирование клеточного роста объясняется всеми тремя факторами - влиянием на синтез ДНК, РНК и белка, однако воздействие на синтез ДНК является доминантным. Кроме того, исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А запускает процесс апоптоза с интенсивной фрагментацией ДНК в лимфоцитах у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Пациенты, ранее отвечавшие на терапию флударабином, с большой вероятностью отвечают на повторную монотерапию флударабином.

Всасывание

После приема внутрь бромокриптин хорошо всасывается. У здоровых добровольцев после приема внутрь бромокриптина в форме таблеток период полуабсорбции бромокриптина составляет 0.2-0.5 ч, а C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. При приеме бромокриптина внутрь в дозе 5 мг С_max составляет 0.465 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 96%.

Метаболизм

Бромокриптин подвергается активной биотрансформации при "первом прохождении" через печень, что находит отражение в сложном профиле метаболитов и практически полном отсутствии исходного вещества в моче и кале. Он демонстрирует высокое сродство к CYP3A, а основным путем метаболизма является гидроксилирование пролинового кольца циклопептидной молекулы. Следовательно, можно ожидать, что ингибиторы и/или мощные субстраты CYP3A4 способны тормозить выведение бромокриптина и приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Бромокриптин также является сильным ингибитором CYP3A4 с рассчитанным значением IC₅₀ 1.6 мкМ. Тем не менее, с учетом низких терапевтических концентраций свободного бромокриптина у пациентов, не следует ожидать значительного нарушения метаболизма одновременно применяемого препарата, клиренс которого опосредуется CYP3A4.

Выведение

Выведение неизмененного бромокриптина из плазмы крови носит двухфазный характер с терминальным Т_1/2 продолжительностью около 15 ч (в диапазоне от 8 до 20 ч). Бромокриптин и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью, только 6% от дозы выводится почками.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет указаний на то, что пожилой возраст оказывает непосредственное влияние на фармакокинетические свойства и переносимость бромокриптина.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени скорость выведения препарата может замедляться, а его уровни в плазме крови могут повышаться, что требует коррекции дозы препарата.

Была исследована фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-АМФ) у онкологических пациентов при введении препарата путем внутривенных болюсных инъекций, а также коротких и длительных внутривенных инфузий. 2-фтор-ара-АМФ представляет собой водорастворимое пролекарственное соединение, которое в человеческом организме быстро и полностью дефосфорилируется с образованием нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А). При первой 30-минутной внутривенной инфузий пациентам с хроническим лимфолейкозом флударабин в дозе 25 мг/м² поверхности тела средняя максимальная концентрация (C_max) 2-фтор-ара-А в плазме крови составила 3,5-3,7 мкмоль к концу инфузий. После пятого введения препарата соответствующие показатели составили 4,4-4,8 мкмоль к концу инфузий, что свидетельствует об умеренном накоплении лекарственного средства. В течение 5-дневного курса лечения минимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличилась приблизительно в 2 раза. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких курсов терапии исключается. Снижение концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови имеет трехфазный характер. Период полувыведения (T_1/2) в начальной фазе составляет около 5 мин, в промежуточной - 1-2 ч и в терминальной фазе - приблизительно 20 ч.

Согласно результатам фармакокинетических исследований, средний общий плазменный клиренс 2-фтор-ара-А составляет 79±40 мл/мин/м² поверхности тела (2,2 ± 1,2 мл/мин/кг массы тела), а средний объем распределения - 83 ± 55 л/м² (2,4 ± 1,6 л/кг). Наблюдается большая вариабельность показателей у различных пациентов. Концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой линейно возрастают с увеличением доз, а Т_1/2, плазменный клиренс и объем распределения не зависят от дозы. Исследования in vitro не выявили значительного связывания 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. С мочой экскретируется 40-60% введенной внутривенно дозы.

Поскольку у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс 2-фтор-ара-А снижен, поэтому при применении у таких пациентов необходимо снижение доз.

Клеточная фармакокинетика флударабина трифосфата

2-фтор-ара-А активно абсорбируется лейкозными клетками, после чего он рефосфорилируется до моно- и дифосфата, а затем до трифосфата. Флударабина трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом. Насколько известно, лишь он обладает цитотоксической активностью. Максимальная концентрация (C_max) 2-фтор-ара-АТФ в лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдается приблизителньо через 4 ч после введения препарата и составляет приблизительно 20 мкмоль при значительной вариации показателей у различных пациентов. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках значительно выше C_max 2-фтор-ара-А в плазме крови, что свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro была выявлена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2-фтор-ара-А (которая зависит от концентрации 2-фтор-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2-фтор-ара-АТФ. T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней в среднем составляет 15-23 ч.

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом развитие нейтропении и снижение показателя гематокрита свидетельствует о том, что цитотоксическое действие флударабина вызывает дозозависимое угнетение кроветворения.

Беременность

У пациенток, желающих забеременеть, прием бромокриптина, как и всех других лекарственных средств, должен быть прекращен при подтверждении беременности, за исключением случаев необходимости продолжения терапии по медицинским показаниям. При отмене бромокриптина после подтверждения беременности, не наблюдалось увеличения частоты преждевременного прерывания беременности. Клинический опыт показывает, что применение бромокриптина в период беременности не оказывает неблагоприятного влияния на течение и исход беременности. Если беременность наступила у женщин с аденомой гипофиза и лечение бромокриптином прекращено, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентками на протяжении всего срока беременности. В случае появления признаков выраженного увеличения пролактиномы, например, головных болей или нарушения полей зрения, лечение бромокриптином следует возобновить или решить вопрос о возможности проведения оперативного вмешательства.

Период грудного вскармливания

Т.к. бромокриптин подавляет лактацию, его не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

При лечении бромокриптином, репродуктивная функция может быть восстановлена. Женщинам детородного возраста, не планирующим беременность, следует рекомендовать использовать надежный метод контрацепции.

Препарат противопоказан при беременности и период лактации (грудного вскармливания).

Мужчины и женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время (и в течение 6 месяцев после окончания) лечения флударабином.

Флударабин токсичен; обладает тератогенной активностью, мутагенными свойствами не обладает.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 7 лет (безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей младше 7 лет не подтверждена).

С осторожностью следует назначать препарат детям старше 7 лет и подросткам до 18 лет.

С осторожностью назначать пожилым пациентам, лечение следует начинать с самой низкой дозы в соответствующем диапазоне доз.

С осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза флударабин следует применять у пациентов старше 75 лет.

Женщинам с патологией, не связанной с гиперпролактинемией, бромокриптин следует назначать в самой минимальной эффективной терапевтической дозе, необходимой для купирования симптомов. Это важно для предотвращения снижения концентрации пролактина в плазме крови ниже нормы, приводящего к нарушению функции желтого тела.

Были получены сообщения о нескольких случаях кровотечения из ЖКТ и язвы желудка. В таких ситуациях бромокриптин следует отменить. Пациентам с признаками язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или с подобным заболеванием в анамнезе необходим тщательный мониторинг во время лечения.

Женщины в послеродовом периоде

У женщин, получавших бромокриптин для подавления лактации в послеродовом периоде, серьезные нежелательные явления, в т.ч. артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, судороги, инсульт или психические расстройства регистрировались редко. У отдельных пациентов развитию судорог или инсульта предшествовала сильная головная боль и/или транзиторные нарушения зрения. Необходимо тщательно контролировать артериальное давление, главным образом в первые дни приема препарата. В случае возникновения артериальной гипертензии, боли в груди, указывающей на заболевание сердца, тяжелой, прогрессирующей или непрерывной головной боли (с наличием или без нарушения зрения) или признаков токсического поражения ЦНС следует прекратить лечение бромокриптином и незамедлительно обследовать пациента.

Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые получают сопутствующую терапию или недавно получали препараты, способные изменять АД, например, сосудосуживающие препараты, такие как симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, включая эргометрин или метилэргометрин. Несмотря на отсутствие явных доказательств взаимодействия между бромокриптином и данными препаратами, их одновременное применение в послеродовом периоде не рекомендовано.

Пролактинсекретирующие аденомы

Поскольку у пациентов с макроаденомами гипофиза может отмечаться сопутствующий гипопитуитаризм из-за сдавления или разрушения ткани гипофиза, необходимо провести полную оценку функционального состояния гипофиза и назначить адекватную заместительную терапию до назначения бромокриптина. У пациентов со вторичной надпочечниковой недостаточностью обязательным является назначение заместительной терапии кортикостероидами.

Следует тщательно контролировать изменения размера опухоли у пациентов с макроаденомами гипофиза, и при наличии признаков роста опухоли следует рассмотреть целесообразность хирургического вмешательства.

Если у пациентки с аденомой после приема бромокриптина развивается беременность, тщательное наблюдение за пациенткой является обязательным. Пролактинсекретирующие аденомы могут увеличиваться в размерах во время беременности. У таких пациенток лечение бромокриптином часто приводит к уменьшению размеров опухоли и быстрому восстановлению суженных полей зрения. В тяжелых случаях сдавление зрительного или других черепно-мозговых нервов может потребовать проведения неотложного хирургического вмешательства на гипофизе.

Нарушение полей зрения является известным осложнением макропролактиномы. Эффективное лечение бромокриптином ведет к уменьшению размера опухоли и выраженности гиперпролактинемии, а зачастую - к исчезновению нарушений со стороны зрения. Тем не менее, у некоторых пациентов позднее может развиться вторичное ухудшение полей зрения, несмотря на нормализовавшийся уровень пролактина и сокращение размеров опухоли, что может являться результатом вытяжения перекреста зрительных нервов, который тянет вниз, в частично опустевшее турецкое седло.

В данных случаях дефект поля зрения может уменьшаться на фоне приема бромокриптина в сниженной дозе, несмотря на имеющееся некоторое повышение уровня пролактина и некоторое повторное увеличение опухоли. Таким образом, рекомендуется мониторинг полей зрения у пациентов с макропролактиномой для раннего выявления вторичного выпадения полей зрения в связи с образованием грыжи и индивидуального подбора дозы бромокриптина.

У некоторых пациентов с пролактинсекретирующими аденомами, получавшими лечение бромокриптином, отмечалась ринорея спинномозговой жидкости. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что данное явление может возникать вследствие уменьшения размеров опухоли с инвазивным ростом.

Болезнь Паркинсона

У пациентов, получавших бромокриптин, сообщалось о единичных случаях выпота в плевральную полость и в полость перикарда, а также фиброза плевры и легких и констриктивного перикардита. Пациентов с необъяснимыми плевропульмональными расстройствами следует тщательно обследовать и, при необходимости, отменить терапию бромокриптином.

У нескольких пациентов, получавших бромокриптин, особенно в высоких дозах или на протяжении длительного времени, возможно развитие ретроперитонеального фиброза. Для своевременного распознавания ретроперитонеального фиброза на ранней обратимой стадии рекомендуется отслеживать его проявления (такие как боль в спине, отек нижних конечностей, нарушение функции почек) у данной категории пациентов.

Бромокриптин следует отменить при диагностированных или подозреваемых фиброзирующих изменениях забрюшинного пространства.

Эпизоды внезапного засыпания

Применение бромокриптина может сопровождаться сонливостью и эпизодами внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. О внезапном засыпании во время дневной активности, в некоторых случаях без каких-либо предвестников или предупреждающих признаков, сообщалось крайне редко. Пациенты должны быть проинформированы о возможности такого явления и уведомлены о необходимости воздержаться от вождения транспортных средств или работы с механизмами во время лечения бромокриптином.

Пациенты, у которых отмечается сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, должны воздерживаться от вождения транспортных средств или работы с механизмами. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения лечения.

Расстройство контроля над побуждениями

Пациентов следует регулярно наблюдать на предмет развития у них расстройства контроля над побуждениями. Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть осведомлены о возможности развития у пациентов, получающих агонисты дофамина (в т.ч. препарат Бромокриптин-Рихтер), поведенческих симптомов расстройства контроля импульсивного поведения, включая патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное половое влечение, повышенную сексуальную активность, патологическое растрачивание денег или пристрастие к покупкам, постоянную потребность в пище и неконтролируемое переедание. В случае развития подобных симптомов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы/постепенной отмены препарата.

Применение у детей и подростков (7-17 лет)

Безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей были установлены только для пролактиномы и акромегалии - у пациентов в возрасте от 7 лет. Данные по применению бромокриптина у детей младше 7 лет разрозненны. Однако, согласно другим клиническим данным, включая пострегистрационные сообщения о нежелательных явлениях, не выявлено разницы в переносимости препарата между взрослыми и подростками или детьми. Даже несмотря на отсутствие отличий в профиле нежелательных реакций у детей, принимавших бромокриптин, нельзя однозначно исключить возможность повышенной чувствительности у них, поэтому у таких пациентов следует проводить титрование дозы.

Пожилые пациенты

Клинические исследования бромокриптина включали недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и выше, чтобы было возможно определить наличие различий в ответе между пожилыми и более молодыми пациентами. Однако, согласно другим клиническим данным, включая пострегистрационные сообщения о нежелательных явлениях, не выявлено разницы в ответе или переносимости у пожилых пациентов по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Даже несмотря на отсутствие отличий в эффективности или профиле нежелательных явлений у пожилых пациентов, принимавших бромокриптин, нельзя однозначно исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов. В целом, к выбору дозы для пожилых пациентов следует подходить с осторожностью, начиная с минимальных доз, так как в данной популяции с большей частотой наблюдаются нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, или прием сопутствующих препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата, особенно в первые дни лечения, могут наблюдаться гипотензивные реакции, которые приводят к снижению концентрации внимания. Следовательно, следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Пациентам, принимающим бромокриптин, у которых развивается сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, следует воздержаться от управления транспортными средствами и не заниматься деятельностью, которая при пониженной концентрации внимания может представлять риск серьезной травмы или смерти (например, работа с механизмами), пока такие эпизоды и сонливость не пройдут.

Применение препарата Флударабин-Эбеве должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально.

При работе с препаратом Флударабин-Эбеве необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора флударабина на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (хатат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании флударабина на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

При лечении острого лейкоза флударабином в высоких дозах были отмечены тяжелые неврологические эффекты, включая слепоту, коматозное состояние и смерть. Токсические поражения центральной нервной системы наблюдались у 36% пациентов, получавших внутривенно дозы, приблизительно в 4 раза выше рекомендованных при хроническом лимфолейкозе (96 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5-7 дней). При терапии флударабином в дозах, рекомендованных при хроническом лимфолейкозе, тяжелые неврологические эффекты отмечаются редко (коматозное состояние, судорожные припадки, ажитация) или эпизодически (спутанность сознания). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков неврологических побочных эффектов.

Влияние флударабина на центральную нервную систему при длительном применении не изучено. Однако в некоторых исследованиях пациенты, нормально переносящие терапию в рекомендованных дозах, получали до 26 курсов.

Ослабленным пациентам флударабин следует назначать с осторожностью и лишь после тщательной оценки соотношения риск/польза. Особенно это относится к пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопенией, анемией и/или гранулоцитопеиией), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.

При лечении флударабином может наблюдаться тяжелое угнетение функции костного мозга (анемия, тромбоцитопения, нейтропения). У пациентов с солидными опухолями минимальное количество гранулоцитов отмечается в среднем через 13 суток (диапазон 3-25 суток), а тромбоцитов - через 16 суток (диапазон 2-32 суток). У большинства пациентов отмечались гематологические нарушения до начала лечения флударабином (в результате имеющихся заболеваний или предшествующей терапии препаратами с миелосупрессивным действием). Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя угнетение функции костного мозга, вызванное химиотерапией, часто является обратимым, при лечении флударабином необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Флударабин является мощным антинеопластическим средством, которое может оказывать значительное побочное токсическое действие. Пациенты, получающие препарат, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков гематологических и негематологических токсических эффектов. Рекомендуется регулярно контролировать количество форменных элементов периферической крови для обнаружения развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Как и при применении других цитотоксических средств, необходима осторожность при терапии флударабином, если в ходе дальнейшего лечения планируется забор стволовых клеток с последующей аутотрансплантацией.

Были отмечены случаи развития посттрансфузиошюй реакции «трансплантат против хозяина» (вызванной иммунокомпетентными донорскими лимфоцитами) после переливания необлученной крови пациентам, получающим флударабин. Данная реакция очень часто приводит к летальному исходу, поэтому пациенты, нуждающиеся в гемотрансфузии до или после лечения флударабином, должны получать исключительно облученную кровь.

Сообщалось о единичных случаях обратимого обострения имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом с большими опухолевыми массами лечение флударабином может вызвать синдром лизиса опухоли уже в первую неделю терапии. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения развития данного осложнения у пациентов группы риска.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, во время или после лечения флударабином иногда развиваются жизнеугрожающие и даже фатальные аутоиммунные реакции (в частности, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса). У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия в ходе лечения флударабином, отмечался рецидив гемолиза после возобновления лечения флударабином. Необходимо внимательно следить за признаками возможного развития аутоиммунной гемолитической анемии (такими, как снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса) у пациентов, получающих Флударабин-Эбеве. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при аутоиммунной гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия адренокортикостероидами.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания терапии флударабином.

Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами во время и после лечения флударабином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как нарушение зрения, судороги и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с макролидными антибиотиками, например, эритромицином или джозамицином, повышается концентрация бромокриптина в плазме крови.

Одновременное применение октреотида и бромокриптина у пациентов с акромегалией сопровождается увеличением концентрации последнего в плазме крови.

Терапевтическая эффективность бромокриптина, связанная со стимуляцией центральных дофаминовых рецепторов, может снижаться при применении антагонистов дофаминовых рецепторов, таких как нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны и тиоксантены), а также метоклопрамида и домперидона.

Симпатомиметики, например, фенилпропаноламин, изометептен, повышают риск токсичности.

Бромокриптин не следует применять одновременно с алкалоидами спорыньи. Бромокриптин является одновременно и субстратом, и ингибитором системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении бромокриптина с мощными ингибиторами или субстратами CYP3A4 (противогрибковыми препаратами азоловой группы, ингибиторами протеазы ВИЧ).

Переносимость бромокриптина может снижаться на фоне приема алкоголя.

Применение флударабина в сочетании с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать флударабин в комбинации с пентостатином.

Дипиридамол и другие ингибиторы захвата аденозина могут снижать терапевтическую эффективность флударабина.

При комбинированной химиотерапии флударабином и цитарабином у пациентов с хроническим лимфолейкозом и острым миелоидным лейкозом наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. Клинические исследования и эксперименты in vitro на раковых клеточных линиях выявили повышение внутриклеточных уровней арабинозилцитидиптрифосфата (Ара-ЦТФ) в лейкозных клетках в случае введения цитарабина после флударабина. Это относится как к максимальной внутриклеточной концентрации, так и общей внутриклеточной экспозиции. Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость элиминации Ара-ЦТФ при этом не меняются.

Вследствие развития перекрестной резистентности к хлорамбуцилу не следует его назначать пациентам с резистентностью к флударабину.

Нельзя смешивать с другими растворами.

Во всех случаях передозировки бромокриптина пациенты выжили, максимальная разовая доза, принятая внутрь, на сегодняшний день составляет 325 мг.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, сонливость, летаргия и галлюцинации.

Лечение: промывание желудка (если препарат был принят внутрь совсем недавно), прием активированного угля, проведение симптоматической терапии. Для лечения рвоты или галлюцинаций может быть показан метоклопрамид.

Дети

Встречаются единичные сообщения о детях, случайно принявших бромокриптин. Среди наблюдавшихся нежелательных явлений были рвота, сонливость и лихорадка. Симптомы передозировки исчезают в течение нескольких часов самостоятельно или после проведения симптоматической терапии.

Симптомы: психомоторное возбуждение, головокружение, общая слабость, снижение АД, тремор, тонико-клонические судороги, кома, коллапс, развитие атриовентрикулярной блокады, угнетение центральной нервной системы, остановка дыхания.

Лечение: при появлении первых признаков интоксикации введение препарата прекращают, пациента переводят в горизонтальное положение и проводят оксигенотерапию. Назначают симптоматическую терапию: противосудорожные средства вазоконстрикторы (норэпинефрин, мезатон), при брадикардии - холинолитики (атропин), стимуляция выведения с помощью форсированного диуреза. При необходимости показано проведение искусственной вентиляции легких, реанимационных мероприятий. Диализ неэффективен.