Бромокриптин и Саксенда

• Подавление лактации по медицинским показаниям

Для предупреждения или подавления физиологической лактации в послеродовом периоде только по медицинским показаниям (например, в случае интранатальной гибели плода, смерти новорожденного, наличия ВИЧ-инфекции у матери).

Не рекомендуется применять бромокриптин с целью подавления лактации в рутинной практике или облегчения симптомов послеродовой боли и болезненного нагрубания молочных желез, для лечения которых могут успешно использоваться немедикаментозные методы воздействия (устойчивая поддержка груди, холодные компрессы) и/или обезболивающие средства.

• Гиперпролактинемия

Для лечения гиперпролактинемии у пациентов с гипогонадизмом и/или галактореей.

• Нарушения менструального цикла, женское бесплодие

При лечении женского бесплодия у пациентов с нормальным базальным уровнем гонадотропных гормонов и гиперпролактинемией (абсолютной или относительной).

• Пролактиномы

В ряде специализированных отделений бромокриптин успешно применяется у пациентов с пролактинсекретирующими аденомами. Так, в частности, бромокриптин можно рассматривать как препарат первого выбора у пациентов с макроаденомами и альтернативу хирургическому вмешательству (транссфеноидальной гипофизэктомии) у пациентов с микроаденомами.

• Акромегалия

Бромокриптин применяется в ряде специализированных отделений в качестве вспомогательного средства в комплексе с оперативным вмешательством и/или лучевой терапии для снижения концентрации соматотропного гормона в системном кровотоке при лечении пациентов с акромегалией.

• Болезнь Паркинсона

В лечении идиопатической болезни Паркинсона бромокриптин используется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с леводопой у ранее нелеченных пациентов и у пациентов с наличием феномена "включения-выключения". В отдельных случаях применение бромокриптина может быть эффективным у пациентов, не отвечающих на лечение или не переносящих лечение препаратами леводопы, а также при снижении эффективности леводопы.

Недостаточно доказательств эффективности бромокриптина в лечении предменструального синдрома и доброкачественных новообразований молочных желез. Следовательно, применение препарата Бромокриптин-Рихтер у пациенток с данной патологией не рекомендуется.

Взрослые

Препарат Саксенда показан в качестве дополнения к низкокалорийной диете и усиленной физической нагрузке для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов с ИМТ:

• ≥30 кг/м² (ожирение) или
• ≥27 кг/м² до <30 кг/м² (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного связанного с избыточной массой тела сопутствующего заболевания, такого как предиабет, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия или синдром обструктивного апноэ во сне.

Подростки

Препарат Саксенда может быть использован в качестве дополнения к здоровому питанию и усиленной физической нагрузке с целью коррекции массы тела у подростков в возрасте от 12 лет и старше с:

• массой тела свыше 60 кг и
• ожирением (ИМТ, соответствующий ≥30 кг/м² для взрослых согласно международным пороговым значениям).*

*_{Пороговое значение ИМТ IOTF для ожирения в зависимости от пола в возрасте от 12 до 18 лет.}

Таблица 1. Пороговое значение ИМТ IOTF для ожирения в зависимости от пола в возрасте от 12 до 18 лет

Для приема внутрь.

Таблетки Бромокриптин-Рихтер всегда следует принимать во время еды.

Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Взрослые

Лечение бромокриптином используют при ряде очень разнородных заболеваний, по этой причине рекомендованные режимы приема различаются. При большинстве показаний, независимо от конечной дозы, оптимального ответа при минимуме побочных эффектов обычно достигают с помощью постепенного увеличения дозы бромокриптина.

Рекомендована следующая схема: начальная доза - половина таблетки (1.25 мг) перед отходом ко сну, через 2-3 дня дозу следует повысить до 2.5 мг перед отходом ко сну. Затем дозу можно увеличивать на половину таблетки или целую таблетку (1.25-2,5 мг) с интервалами 2-3 дня, до достижения максимальной дозы 2.5 мг 2 раза/сут. Дальнейшее повышение дозы при необходимости, следует проводить аналогичным образом.

Предотвращение лактации

В дозе 2.5 мг в день родов, затем по 2.5 мг 2 раза/сут на протяжении 14 дней. Постепенное повышение дозы бромокриптина при назначении по данному показанию не требуется.

Прекращение лактации

В дозе 2.5 мг в первый день, с повышением дозы через 2-3 дня до 2.5 мг 2 раза/сут в течение 14 дней. Постепенное повышение дозы бромокриптина при назначении по данному показанию не требуется.

Гипогонадизм/синдромы галактореи/бесплодие

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме.

У большинства пациентов с гиперпролактинемией достигается адекватный эффект от применения препарата в дозе 7.5 мг/сут (раздельными дозами), однако могут также применяться дозы вплоть до 30 мг/сут. У пациенток с бесплодием без повышенного уровня пролактина в сыворотке крови обычная доза составляет 2.5 мг 2 раза/сут.

Пролактиномы

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме. Затем дозу можно повышать на 2.5 мг/сут с интервалом 2-3 дня с приемом по следующей схеме: 2.5 мг - каждые 8 ч, 2,5 мг - каждые 6 ч, 5 мг - каждые 6 ч.

Акромегалия

Постепенно повышают дозу бромокриптина согласно предложенной схеме. Затем дозу можно повышать на 2.5 мг/сут с интервалом 2-3 дня с приемом по следующей схеме: 2.5 мг - каждые 8 ч, 2.5 мг - каждые 6 ч, 5 мг - каждые 6 ч.

Болезнь Паркинсона

Лечение бромокриптином следует начинать постепенно по следующей схеме:

• 1-я неделя: 1.25 мг перед отходом ко сну.
• 2-я неделя: 2.5 мг перед отходом ко сну.
• 3-я неделя: 2.5 мг 2 раза/сут.
• 4-я неделя: 2.5 мг 3 раза/сут.

Затем препарат следует принимать 3 раза/сут, увеличивая дозу на 2.5 мг каждые 3-14 дней в зависимости от ответа пациента. Продолжать увеличение дозы следует до достижения оптимальной дозы. Обычно оптимальная доза составляет от 10 до 30 мг в сутки. Если пациент уже принимает леводопу, дозу леводопы можно постепенно уменьшать, а дозу бромокриптина - увеличивать, до достижения оптимального баланса.

Особые группы пациентов

Дети. Бромокриптин не следует применять у детей и подростков младше 7 лет.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет доказательств того, что бромокриптин представляет особый риск для лиц пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени скорость выведения препарата может замедляться, а его концентрация в плазме может повышаться, что требует коррекции дозы препарата.

Препарат Саксенда предназначен только для п/к введения. Его нельзя вводить в/в или в/м.

Препарат Саксенда вводят 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи. Его следует вводить в область живота, бедра или плеча. Место и время инъекции могут быть изменены без коррекции дозы. Тем не менее, желательно делать инъекции примерно в одно и то же время суток после выбора наиболее удобного времени.

Дозы

Начальная доза составляет 0.6 мг/сут. Дозу увеличивают до 3.0 мг/сут, прибавляя по 0.6 мг с интервалами не менее одной недели для улучшения желудочно-кишечной переносимости (см. таблицу 2). Если при увеличении дозы новая доза плохо переносится пациентом в течение 2 недель подряд, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Применение препарата в суточной дозе больше 3.0 мг не рекомендуется.

Таблица 2. Схема увеличения дозы

Взрослые. Терапию препаратом Саксенда следует прекратить, если после 12 недель применения препарата в дозе 3.0 мг/сут потеря массы тела составила менее 5% от исходного значения.

Подростки. Терапию препаратом Саксенда следует прекратить и пересмотреть, если после 12 недель применения препарата в дозе 3.0 мг/сут или максимальной переносимой дозе пациенты потеряли менее 4% от своего ИМТ или z-показателя ИМТ.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Препарат Саксенда не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1.

В начале терапии препаратом Саксенда рекомендуется уменьшить дозу одновременно применяемого препарата инсулина или секретагогов инсулина (таких как препараты сульфонилмочевины) для уменьшения риска развития гипогликемии. Самоконтроль концентрации глюкозы крови может быть необходим для корректировки дозы инсулина или секретагогов инсулина.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен, применение препарата у этих пациентов не рекомендуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени (КК ≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Имеется ограниченный опыт применения препарата Саксенда у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин). Применение препарата Саксенда у таких пациентов, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата Саксенда у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью (см. раздел "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Применение препарата Саксенда у детей и подростков в возрасте до 12 лет или у подростков с массой тела ≤60 кг противопоказано в связи с отсутствием данных (см. раздел "Фармакологическое действие", Клиническая эффективность и безопасность).

Для подростков в возрасте от 12 до 18 лет следует применять такой же режим увеличения дозы, как и для взрослых (см. таблицу 2). Дозу препарата следует увеличивать до тех пор, пока не будет достигнуто значение 3.0 мг (терапевтическая доза) или максимально переносимая доза. Применение препарата в суточной дозе больше 3.0 мг не рекомендуется.

Пропущенная доза

Если после обычного времени введения дозы прошло менее 12 ч, пациент должен ввести дозу как можно быстрее. Если до обычного времени введения следующей дозы осталось менее 12 ч, пациент не должен вводить пропущенную дозу, а должен возобновить введение препарата со следующей запланированной дозы. Не следует вводить дополнительную или повышенную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Руководство по применению

Препарат Саксенда нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Саксенда нельзя применять, если он был заморожен.

Препарат Саксенда можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист . Инъекционные иглы не включены в упаковку.

Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции в соответствии с местными требованиями, а также о том, что шприц-ручку Саксенда необходимо хранить с отсоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и вытекание препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

Инструкция для пациентов по применению препарата Саксенда раствор для п/к введения 6 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке

Внимательно прочитайте данную инструкцию перед использованием предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Саксенда .

Используйте шприц-ручку только после того, как Вы научитесь ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Начните с проверки маркировки на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что она содержит препарат Саксенда 6 мг/мл, а затем внимательно изучите представленные ниже иллюстрации, на которых показаны различные детали шприц-ручки и иглы.

Если Вы слабовидящий или у Вас имеются серьезные проблемы со зрением, и Вы не можете различить цифры на счетчике дозы, не используйте шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь Вам может человек с хорошим зрением, обученный использованию предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Саксенда .

Предварительно заполненная шприц-ручка содержит 18 мг лираглутида и позволяет выбрать дозы 0.6 мг, 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг и 3.0 мг. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист длиной до 8 мм. Иглы не входят в упаковку.

Важная информация: обратите особое внимание на информацию со знаком (!) - это очень важно для безопасного использования шприц-ручки.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом Саксенда и игла (пример)

1. Подготовка шприц-ручки с иглой к использованию

• Проверьте название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Саксенда . Это особенно важно в том случае, если Вы применяете разные инъекционные препараты. Применение неправильного препарата может быть вредным для Вашего здоровья.
• Снимите колпачок со шприц-ручки (рис. А).

• Убедитесь, что раствор в шприц-ручке прозрачный и бесцветный (рис. В). Посмотрите в окошко шкалы остатка. Если препарат мутный, шприц-ручку использовать нельзя.

• Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку (рис. С).

• Наденьте иглу на шприц-ручку и поверните ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке (рис. D).

• Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его (рис. Е). Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

• Снимите и выбросьте внутренний колпачок иглы (рис. F). Если Вы попытаетесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу, Вы можете уколоться. На конце иглы может появиться капля раствора. Это нормальное явление, однако Вы все равно должны проверить поступление препарата, если Вы используете новую шприц-ручку в первый раз. Не присоединяйте новую иглу до тех пор, пока Вы не будете готовы сделать инъекцию.

(!) Всегда используйте новую иглу для каждой инъекции. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и введение неправильной дозы препарата.

(!) Никогда не используйте иглу, если она погнута или повреждена.

2. Проверка поступления препарата

• Перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки проверьте поступление препарата. Если шприц-ручка уже находится в использовании, то перейдите к операции 3 "Установка дозы".
• Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—) (рис. А).

• Держите шприц-ручку иглой вверх. Нажмите пусковую кнопку и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к "0" (рис. В). "0" должен стоять напротив указателя дозы.

На конце иглы должна появиться капля раствора. На конце иглы может оставаться маленькая капля, но она не будет введена при инъекции.

Если капля раствора на конце иглы не появилась, необходимо повторить операцию 2 "Проверка поступления препарата", но не более 6 раз. Если капля раствора так и не появилась, следует поменять иглу и повторить операцию 2 "Проверка поступления препарата" еще раз.

Если капля раствора так и не появилась, утилизируйте шприц-ручку и используйте новую.

(!) Всегда перед использованием новой шприц-ручки в первый раз убедитесь в том, что на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует поступление препарата. Если капля раствора не появилась, препарат не будет введен, даже если счетчик дозы будет двигаться. Это может указывать на то, что игла закупорена или повреждена. Если Вы не проверите поступление препарата перед первой инъекцией с помощью новой шприц-ручки, Вы можете не ввести необходимую дозу и ожидаемый эффект препарата Саксенда не будет достигнут.

3. Установка дозы

• Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока он не покажет необходимую дозу (0.6 мг, 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг или 3.0 мг) (рис. А).

Если доза была выбрана неправильно, Вы можете поворачивать селектор дозы вперед или назад, пока не будет установлена правильная доза.

Максимальная доза, которую можно установить, составляет 3.0 мг.

Селектор дозы позволяет изменить дозу. Только счетчик дозы и указатель дозы покажут количество мг препарата в выбранной Вами дозе.

Вы можете набрать до 3.0 мг препарата на дозу. Если в шприц-ручке содержится менее 3.0 мг, счетчик дозы остановится прежде, чем в окошке появится 3.0.

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы (вперед, назад или, если набранная доза превышает количество мг препарата, оставшихся в шприц-ручке). Не считайте эти щелчки.

(!) Всегда перед каждой инъекцией проверяйте, какое количество мг препарата Вы набрали по счетчику дозы и указателю дозы.

Не считайте щелчки шприц-ручки.

Шкала остатка показывает приблизительное количество оставшегося в шприц-ручке раствора, поэтому ее нельзя использовать для отмеривания дозы препарата.

С помощью селектора дозы нужно выбирать только дозы 0.6 мг, 1.2 мг, 1.8 мг, 2.4 мг или 3.0 мг. Выбранная доза должна находиться точно напротив указателя дозы - такое положение гарантирует, что Вы получите правильную дозу препарата.

Сколько препарата осталось?

• Шкала остатка показывает примерное количество оставшегося в шприц-ручке препарата (рис. А).

• Чтобы точно определить, сколько препарата осталось, используйте счетчик дозы (рис. В). Поворачивайте селектор дозы до остановки счетчика дозы. Если он показывает "3.0", в Вашей шприц-ручке осталось, как минимум, 3.0 мг препарата. Если счетчик дозы остановился до того, как в окошке появилось "3.0", то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 3.0 мг.

Если Вам необходимо ввести большее количество препарата, чем осталось в шприц-ручке

Только если Вас обучили врач или медсестра, Вы можете разделить дозу препарата между двумя шприц-ручками (той, которая сейчас находится в использовании, и новой). Используйте калькулятор, чтобы спланировать дозы, как рекомендовано врачом или медсестрой.

(!) Будьте очень внимательны, чтобы правильно рассчитать дозу.

Если Вы не уверены в том, как правильно разделить дозу, используя две шприц-ручки, установите и введите полную дозу с помощью новой шприц-ручки.

4. Введение препарата

• Введите иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой (рис. А).
• Убедитесь, что счетчик дозы находится в поле Вашего зрения. Не дотрагивайтесь до счетчика дозы пальцами - это может прервать инъекцию.

• Нажмите пусковую кнопку до упора и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не покажет "0" (рис. В). "0" должен находиться точно напротив указателя дозы. При этом Вы можете услышать или ощутить щелчок.

• Удерживайте иглу под кожей, после того, как счетчик дозы возвратился к "0", и медленно считайте до 6 (рис. С).

Если Вы извлечете иглу из-под кожи раньше, Вы можете увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

• Извлеките иглу из-под кожи (рис. D). Если в месте инъекции появилась кровь, слегка прижмите к месту укола ватный тампон. Не массируйте место укола.

После завершения инъекции Вы можете увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которую Вы ввели.

(!) Всегда сверяйтесь с показаниями счетчика дозы, чтобы знать, какое количество мг препарата Вы ввели. Удерживайте пусковую кнопку до тех пор, пока счетчик дозы не покажет "0".

Как выявить закупорку или повреждение иглы?

• Если после долгого нажатия на пусковую кнопку на счетчике дозы не появляется "0", это может означать закупорку или повреждение иглы.
• В этом случае Вы не получили препарат, даже если счетчик дозы изменил положение с исходной дозы, которую Вы установили.

Что делать с закупоренной иглой?

Снимите иглу как описано в операции 5 "После завершения инъекции" и повторите все шаги, начиная с операции 1 "Подготовка шприц-ручки с иглой к использованию". Убедитесь, что установили необходимую Вам дозу.

Никогда не прикасайтесь к счетчику дозы во время введения препарата. Это может прервать инъекцию.

5. После завершения инъекции

• Положив наружный колпачок иглы на плоскую поверхность, введите конец иглы внутрь колпачка, не касаясь его или иглы (рис. А).

• Когда игла войдет в колпачок, осторожно наденьте наружный колпачок на иглу (рис. В).
• Отвинтите иглу и выбросьте ее, соблюдая меры предосторожности.

• После каждой инъекции надевайте на шприц-ручку колпачок, чтобы защитить содержащийся в ней раствор от воздействия света (рис. С).

Всегда после каждой инъекции выбрасывайте иглу, чтобы обеспечить комфортную инъекцию и избежать закупорки игл. Если игла закупорена, Вы не введете себе препарат.

Выбрасывайте пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой, в соответствии с рекомендациями, данными Вашим врачом, медсестрой, фармацевтом или в соответствии с местными требованиями.

(!) Никогда не пытайтесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу. Вы можете уколоться.

(!) Всегда удаляйте иглу со шприц-ручки после каждой инъекции. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

(!) Дополнительная важная информация

• Всегда храните шприц-ручку и иглы в недоступном для всех, и в особенности для детей, месте.
• Никогда не передавайте свою шприц-ручку и иглы к ней другим лицам.
• Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Уход за шприц-ручкой

• Не оставляйте шприц-ручку в автомобиле или любом другом месте, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур.
• Не применяйте препарат Саксенда , если он был заморожен. В этом случае ожидаемый эффект от применения препарата не будет достигнут.
• Предохраняйте шприц-ручку от попадания на нее пыли, загрязнений и всех видов жидкостей.
• Не мойте шприц-ручку, не погружайте ее в жидкость и не смазывайте ее. При необходимости, шприц-ручку можно очищать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.
• Нельзя ронять или ударять шприц-ручку о твердую поверхность. Если Вы уронили шприц-ручку или сомневаетесь в ее исправности, присоедините новую иглу и проверьте поступление препарата перед тем, как сделать инъекцию.
• Не допускается повторное заполнение шприц-ручки. Пустую шприц-ручку необходимо сразу выбросить.
• Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части.

• повышенная чувствительность к бромокриптину, любому вспомогательному веществу препарата или другим алкалоидам спорыньи;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• артериальная гипертензия во время беременности и в послеродовом периоде;
• гестозы второй половины беременности (в т.ч. преэклампсия и эклампсия).
• послеродовый период у женщин с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе;
• ишемическая болезнь сердца и другие тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• цереброваскулярные заболевания в анамнезе;
• облитерирующий эндартериит;
• синдром Рейно;
• височный артериит;
• язвенные заболевания ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• сепсис;
• тяжелые психические расстройства (в т.ч. в анамнезе);
• злоупотребление табакокурением;
• одновременное применение с метилэргометрином или другими алкалоидами спорыньи, умеренными или мощными ингибиторами цитохрома Р450 (например, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином);
• детский возраст до 7 лет (безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей младше 7 лет не подтверждена);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• применение у детей старше 7 лет и подростков до 18 лет;
• применение у пациентов старше 65 лет;
• применение у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, с артериальной гипертензией, аритмиями, наличием инфаркта миокарда в анамнезе);
• болезнь Паркинсона (при длительном лечении высокими дозами препарата);
• нарушение функции печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• беременность (у пациенток с аденомой гипофиза);
• послеродовый период;
• особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Бромокриптин-Рихтер в послеродовом периоде у пациенток с артериальной гипертензией, недавно принимавших сосудосуживающие препараты (симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, например, эргометрин или метилэргометрин);
• одновременное проведение гипотензивной терапии;
• одновременное применение с противогрибковыми препаратами азоловой группы, ингибиторами протеазы ВИЧ.

• гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия 2 типа;
• тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в т.ч. в анамнезе.

Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• детский возраст до 12 лет;
• подростки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≤60 кг;
• у пациентов в возрасте ≥75 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);
• одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела;
• применение в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1;
• вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения, или на фоне применения лекарственных препаратов, которые могут привести к увеличению массы тела.

У пациентов с сахарным диабетом препарат Саксенда не должен применяться в качестве заменителя инсулина.

Опыт применения препарата Саксенда у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен. Применение лираглутида у таких пациентов не рекомендуется, поскольку оно связано с транзиторными нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею.

С осторожностью

Препарат Саксенда рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с классификацией систем органов MedDRA, а также в соответствии с частотой возникновения: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации; редко - бессонница, психопатическое расстройство; очень редко - гиперсексуальность, повышенное половое влечение, патологическая тяга к азартным играм, компульсивное расточительство или покупки, неконтролируемое переедание, компульсивное обжорство.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, сонное состояние/дремота, головокружение; нечасто - дискинезия; редко - сонливость, парестезия; очень редко - избыточная сонливость в дневное время, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердца: редко - выпот в полость перикарда, констриктивный перикардит, тахикардия, брадикардия, аритмия; очень редко - поражение клапанов сердца (включая регургитацию) и связанные с этим нарушения (перикардит, перикардиальный выпот), фиброз створок клапанов сердца.

Со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия (очень редко приводящая к обмороку); очень редко - обратимая бледность пальцев верхних и нижних конечностей, вызванная холодом (особенно у пациентов с синдромом Рейно в анамнезе).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа; редко - плевральный выпот, плевральный фиброз, фиброз легких, плеврит, одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, запор; нечасто - сухость во рту; редко - ретроперитонеальный фиброз, желудочно-кишечные кровотечения, язвенные поражения стенок желудка и кишечника, боль в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная аллергическая реакция, выпадение волос.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судорога икроножных мышц.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость; редко - периферические отеки; очень редко - возникновение, в случае резкой отмены препарата, синдрома, напоминающего злокачественный нейролептический синдром.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение бромокриптина с целью подавления физиологической лактации в послеродовом периоде ассоциировалось с редкими случаями артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, судорог, инсульта или психических расстройств.

Расстройство контроля над побуждениями

У пациентов, получающих лечение агонистами дофамина, включая бромокриптин, могут возникать патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное половое влечение, гиперсексуальность, компульсивное расточительство или пристрастие к покупкам, постоянная потребность в еде и компульсивное обжорство.

Безопасность препарата Саксенда была оценена в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 5813 пациентов с ожирением или с избыточной массой тела и, как минимум, с одним связанным с избыточной массой тела сопутствующим заболеванием. В целом, нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми побочными эффектами во время терапии препаратом Саксенда (см. "Описание отдельных нежелательных реакций").

В таблице 3 представлен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе долгосрочных контролируемых исследований 2 и 3 фазы. Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований 2 и 3 фазы

* Гипогликемия (на основании отмеченных пациентами симптомов и не подтвержденная измерениями концентрации глюкозы крови), отмеченная у пациентов без СД2, получавших препарат Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками. Подробную информацию см. в "Описание отдельных нежелательных реакций".

** Преимущественно отмечали во время первых 3 месяцев терапии.

*** См. раздел "Особые указания".

**** В соответствии с фазами 2, 3a и 3b контролируемого клинического исследования.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия у пациентов без сахарного диабета 2 типа

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением без СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, тяжелых гипогликемий (требующих оказания помощи третьим лицом) отмечено не было. О симптомах гипогликемии сообщали 1.6% пациентов, получавших препарат Саксенда , и 1.1% пациентов, получавших плацебо; однако эти случаи не были подтверждены измерениями концентрации глюкозы крови. В большинстве случаев отмечалась легкая гипогликемия.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением и СД2, получавших терапию препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками, случаи тяжелой гипогликемии (требующие оказания помощи третьим лицом) были отмечены у 0.7% пациентов, получавших препарат Саксенда , и только у пациентов, одновременно получавших терапию производными сульфонилмочевины. Также в этой группе пациентов подтвержденная гипогликемия (концентрация глюкозы ≤3.9 ммоль/л в сочетании с симптомами) была отмечена у 43.6% пациентов, получавших препарат Саксенда , и 27.3% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших одновременно препарат сульфонилмочевины, подтвержденная гипогликемия была отмечена у 15.7% пациентов, получавших препарат Саксенда , и у 7.6% пациентов, получавших плацебо.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих инсулин

В клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела или ожирением с СД2 типа, получавших терапию инсулином и препаратом Саксенда в сочетании с диетой и физическими нагрузками и до двух пероральных гипогликемических препаратов, тяжелая гипогликемия (требующая оказания помощи третьим лицом) была отмечена у 1.5% пациентов, получавших терапию препаратом Саксенда . В данном исследовании подтвержденная гипогликемия (определяемая как уровень глюкозы в плазме ≤3.9 ммоль/л, сопровождаемая симптомами) была зарегистрирована у 47.2% пациентов, получавших терапию препаратом Саксенда , и у 51.8% пациентов, получавших плацебо. Сообщалось о подтвержденных гипогликемических эпизодах среди пациентов, одновременно получавших производные сульфонилмочевины, у 60.9% пациентов, получавших терапию препаратом Саксенда , и у 60.0% пациентов, получавших плацебо.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

Большинство реакций со стороны ЖКТ были легкой или средней степени тяжести, преходящими и, в большинстве случаев, не приводили к прекращению терапии. Реакции обычно возникали в первые недели терапии, и их проявления постепенно уменьшались в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

У пациентов в возрасте ≥65 лет могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда .

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) могут наблюдаться более выраженные проявления нежелательных реакций со стороны ЖКТ во время терапии препаратом Саксенда .

Аллергические реакции

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении нескольких случаев анафилактических реакций с такими симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка или периферические отеки. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения у пациентов, получавших препарат Саксенда . Эти реакции, как правило, были легкой степени, носили транзиторный характер и в большинстве случаев исчезали при продолжении терапии.

Тахикардия

В клинических исследованиях тахикардия была отмечена у 0.6% пациентов, получавших препарат Саксенда , и у 0.1% пациентов, получавших плацебо. Большинство явлений были легкой или средней степени тяжести. Явления были единичными и в большинстве случаев проходили при продолжении терапии препаратом Саксенда .

Дети и подростки

В клиническом исследовании, проведенном с участием подростков с ожирением в возрасте от 12 до 18 лет, 125 пациентов получали терапию препаратом Саксенда в течение 56 недель.

В целом, частота развития, тип и степень тяжести нежелательных реакций у подростков с ожирением были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Рвота у подростков возникала в два раза чаще по сравнению со взрослыми пациентами.

Никакого влияния на рост или пубертатное развитие обнаружено не было.

Бромокриптин является ингибитором секреции пролактина и стимулятором дофаминовых рецепторов. Область применения бромокриптина подразделяется на эндокринологические и неврологические показания.

Механизм действия

Эндокринологические свойства

Бромокриптин ингибирует секрецию гормона передней доли гипофиза пролактина, не влияя на нормальную секрецию других гипофизарных гормонов. Однако бромокриптин может снижать повышенные концентрации соматотропного гормона (СТГ) у пациентов с акромегалией. Это действие обусловлено стимуляцией дофаминовых рецепторов.

В послеродовом периоде пролактин необходим для начала и поддержания послеродовой лактации. В другие периоды жизни увеличение секреции пролактина приводит к патологической лактации (галакторее) и/или нарушениям овуляции и менструального цикла.

В качестве специфического ингибитора секреции пролактина бромокриптин может применяться для предотвращения или подавления физиологической лактации, а также для лечения патологических состояний, вызванных гиперсекрецией пролактина. При аменорее и/или ановуляторных менструальных циклах (с галактореей или без нее) бромокриптин может применяться с целью восстановления менструального цикла и овуляции.

При применении бромокриптина не требуются обычные меры, применяемые для подавления лактации, такие как ограничение потребления жидкости. Кроме того, бромокриптин не влияет на послеродовую инволюцию матки и не увеличивает риск тромбоэмболии. Бромокриптин ингибирует рост или уменьшает объем пролактинсекретирующих аденом гипофиза (пролактином).

У пациентов с акромегалией, помимо снижения концентрации СТГ и пролактина в плазме крови, бромокриптин благоприятно влияет на клинические проявления акромегалии и толерантность к глюкозе.

Бромокриптин уменьшает клинические проявления синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) за счет восстановления нормальной секреции лютеинизирующего гормона.

Неврологические свойства

Благодаря дофаминергической активности при применении в более высоких дозах по сравнению с дозами, применяемыми по эндокринологическим показаниям, бромокриптин эффективен у пациентов с болезнью Паркинсона. Данное заболевание характеризуется дефицитом дофамина в области полосатого тела и черного ядра головного мозга. Стимуляция дофаминовых рецепторов бромокриптином при этом состоянии может восстанавливать нейрохимический баланс в данной области мозга.

Клинически бромокриптин уменьшает выраженность тремора, ригидности, брадикинезии и других симптомов паркинсонизма на всех стадиях заболевания. Терапевтический эффект обычно сохраняется на протяжении многих лет (хорошие результаты отмечались при длительности терапии до 8 лет). Бромокриптин можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами, как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.

Комбинация с леводопой приводит к увеличению антипаркинсонического эффекта, что позволяет снизить дозу леводопы. Бромокриптин особенно подходит для пациентов, у которых наблюдается ухудшение ответа на леводопу или осложнения, такие как аномальные непроизвольные движения (хореоатетоидная дискинезия и/или болезненная дистония), ухудшение состояния к концу действия дозы и феномен "включения-выключения".

Бромокриптин уменьшает выраженность симптомов депрессии, часто наблюдаемых у пациентов с болезнью Паркинсона. Это обусловлено присущими ему антидепрессивными свойствами, подтвержденными в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с эндогенной или психогенной депрессией без болезни Паркинсона.

Пролактинснижающий эффект развивается в течение 1-2 ч после приема препарата, достигая максимума (т.е. снижение уровня пролактина в плазме крови более чем на 80%) через 5-10 ч, и остается близким к максимуму на протяжении 8-12 ч.

Фармакодинамика

Действующее вещество препарата Саксенда - лираглутид - представляет собой ацилированный аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1. Лираглутид связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Лираглутид устойчив к метаболическому распаду, его период полувыведения из плазмы после подкожного введения составляет 13 ч. Фармакокинетический профиль лираглутида, позволяющий вводить его пациентам 1 раз/сут, является результатом самоассоциации, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связывания с белками плазмы; а также устойчивости к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП).

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, а ГПП-1Р расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита. В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментах на мышах с атеросклерозом лираглутид предупреждал дальнейшее развитие аортальных бляшек и снижал в них воспаление. В дополнение, лираглутид оказывал благоприятный эффект на липиды в плазме. Лираглутид не уменьшал размер уже существующих бляшек.

Лираглутид уменьшает массу тела у человека преимущественно посредством уменьшения массы жировой ткани. Уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии. Лираглутид регулирует аппетит при помощи усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи.

Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает неоправданно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, а также улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы, что приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и после приема пищи. Механизм снижения концентрации глюкозы также включает небольшую задержку опорожнения желудка.

В долгосрочных клинических исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела и ожирением применение препарата Саксенда в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела.

Влияние на аппетит, потребление калорий и расход энергии, опорожнение желудка и концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи

Фармакодинамические эффекты лираглутида изучались в пятинедельном фармакологическом клиническом исследовании с участием 49 пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м²) без сахарного диабета (СД).

Аппетит, потребление калорий и расход энергии

Считается, что снижение массы тела при применении препарата Саксенда связано с регулированием аппетита и количества потребляемой пищи. Аппетит оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного завтрака; неограниченное потребление пищи оценивали во время последующего обеда. По сравнению с плацебо препарат Саксенда увеличивал чувство насыщения и наполнения желудка после приема пищи и уменьшал чувство голода и оценочное количество предполагаемого потребления пищи, а также уменьшал неограниченное потребление пищи. При оценке с помощью респираторной камеры не было отмечено связанного с терапией увеличения 24-часового расхода энергии.

Опорожнение желудка

Применение препарата Саксенда приводило к небольшой задержке опорожнения желудка в течение первого часа после приема пищи, в результате чего уменьшалась скорость повышения концентрации глюкозы, а также общая концентрация глюкозы крови после приема пищи.

Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи

Концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона натощак и после приема пищи оценивали перед и в течение 5 ч после стандартизированного приема пищи. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи (AUC_{0-60 мин}) в течение первого часа после приема пищи, а также уменьшал 5-часовую AUC глюкозы и нарастающую концентрацию глюкозы (AUC_{0-300 мин}). Кроме того, по сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал постпрандиальные концентрации глюкагона (AUC_{0-300 мин}) и инсулина (AUC_{0-60 мин}) и нарастающую концентрацию инсулина (iAUC_{0-60 мин}) после приема пищи.

Концентрации глюкозы и инсулина натощак и нарастающие концентрации глюкозы и инсулина также оценивали во время перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с 75 г глюкозы до начала терапии и через 1 год терапии у 3731 пациента с избыточной массой тела и с ожирением, а также с наличием или отсутствием предиабета. По сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию натощак и нарастающую концентрацию глюкозы. Эффект был более выраженным у пациентов с предиабетом. Кроме того, по сравнению с плацебо препарат Саксенда уменьшал концентрацию инсулина натощак и увеличивал нарастающую концентрацию инсулина.

После 160 недель продолжающейся терапии лираглутидом 3.0 мг AUC глюкозы плазмы уменьшилась, в то время как при применении плацебо оставалась неизменной. Дополнительно AUC инсулина оставалась относительно стабильной в течение 160-недельного периода лечения лираглутидом 3.0 мг, в то время как при применении плацебо наблюдалось ее снижение. Все изученные эффекты от проводимой терапии были статистически значимыми в пользу лираглутида 3.0 мг.

Влияние на концентрацию глюкозы натощак и нарастающую концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 (СД2) типа с избыточной массой тела и ожирением

По сравнению с плацебо препарат Саксенда снижал концентрацию глюкозы натощак и среднюю нарастающую постпрандиальную концентрацию глюкозы (через 90 мин после приема пищи, среднее значение для 3 приемов пищи в сутки).

Функция β-клеток поджелудочной железы

Клинические исследования продолжительностью до одного года с применением препарата Саксенда у пациентов с избыточной массой тела, а также с наличием или отсутствием СД продемонстрировали улучшение и сохранение функции β-клеток поджелудочной железы. Это было показано с использованием таких методов измерения, как гомеостатическая модель оценки функции β-клеток (НОМА-В) и соотношение концентраций проинсулина и инсулина.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения препарата Саксенда для длительной коррекции массы тела в сочетании с низкокалорийной диетой и усилением физической активности была изучена в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы SCALE, включавших в общей сложности 5358 пациентов.

Масса тела

По сравнению с плацебо при применении препарата Саксенда было достигнуто более выраженное снижение массы тела у пациентов с ожирением/избыточной массой тела во всех исследованных группах, в т.ч. с наличием или отсутствием предиабета, СД2 и обструктивным апноэ во сне средней или тяжелой степени. Кроме того, среди популяции исследования большая часть пациентов достигла снижения массы тела ≥5% и >10% при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо. Значительное снижение массы тела наблюдалось также в клиническом исследовании, в котором пациенты достигли среднего показателя снижения массы тела 6% с помощью низкокалорийной диеты в течение 12 недель до начала лечения препаратом Саксенда . В этом исследовании большее количество пациентов сохранили потерю массы тела, которая была достигнута до начала лечения препаратом Саксенда по сравнению с плацебо (81.4% и 48.9% соответственно).

Рис. 1. Изменение массы тела (%) в динамике по сравнению с исходным значением у пациентов в исследовании №1 (0-56 недели).

В клиническом исследовании длительностью 160 недель пациенты, получавшие препарат Саксенда , достигли более значительной потери массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В основном потеря массы тела произошла в первый год и удерживалась на протяжении 160 недель.

В клиническом исследовании длительностью 160 недель средний процент изменения массы тела и доля пациентов, достигших потери массы тела от исходного значения до 160 недели не менее чем на 5% и более 10%, были также значительными по сравнению с плацебо.

Снижение массы тела после 12 недель терапии препаратом Саксенда (лираглутид 3.0 мг)

В двух исследованиях продолжительностью 56 недель после 12 недель терапии препаратом Саксенда в дозе 3.0 мг 67.5% и 50.4% пациентов достигли снижения массы тела не менее чем на 5%. Среднее снижение массы тела у этих пациентов, завершивших исследование, составило 11.2% по сравнению с исходным значением. У пациентов, достигших снижения массы тела менее чем на 5% после 12 недель терапии в дозе 3.0 мг и завершивших исследование (1 год), среднее снижение массы тела составило 3.8%.

Контроль гликемии

Терапия лираглутидом существенно улучшала гликемические показатели в субпопуляциях с нормогликемией, предиабетом и СД2.

СД2 развился у 0.2% пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с 1.1% в группе плацебо. У 69.2% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния при применении препарата Саксенда по сравнению с 32.7% в группе плацебо. На 160-й неделе при продолжении лечения диагноз СД2 был поставлен 3% пациентов, получавшим препарат Саксенда , и 11% пациентов, получавшим плацебо. По сравнению с плацебо время до развития СД2 при применении лираглутида 3.0 мг было в 2.7 раза больше, а относительный риск (ОР) развития СД2 при применении лираглутида равен 0.2. На 160-й неделе в группе лираглутида 3.0 мг у 65.9% пациентов с предиабетом наблюдалось обратное развитие этого состояния до нормогликемии по сравнению с 36.3% в группе плацебо.

В одном из исследований 69.2% и 56.5% пациентов с ожирением и СД2, получавших препарат Саксенда , достигли целевого значения HbA_1c<7% и ≤6.5% соответственно, по сравнению с 27.2% и 15% у пациентов, получавших плацебо.

Кардиометаболические параметры

По сравнению с плацебо препарат Саксенда значительно улучшал показатели систолического АД, окружности талии и концентрации липидов натощак.

В клиническом исследовании длительностью 160 недель среднее уменьшение окружности талии составило 8.2 см при применении препарата Саксенда и 4 см при применении плацебо; уменьшение показателей систолического и диастолического АД составило 4.3 мм рт.ст. и 1.5 мм рт.ст. при применении препарата Саксенда и 2.7 мм рт.ст. и 1.8 мм рт.ст. при применении плацебо соответственно; уменьшение концентрации холестерина ЛПНП составило 3.1 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0.7 ммоль/л при применении плацебо; увеличение концентрации холестерина ЛПВП составило 2.3 ммоль/л при применении препарата Саксенда и 0.5 ммоль/л при применении плацебо.

Индекс апноэ-гипноэ (ИАГ)

По сравнению с плацебо при применении препарата Саксенда наблюдалось существенное снижение тяжести обструктивного апноэ во сне, которая оценивалась по изменению ИАГ относительно исходного значения.

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к лираглутиду после терапии препаратом Саксенда . В клиническом исследовании у 2.5% пациентов, получавших препарат Саксенда , появились антитела к лираглутиду. Образование антител не привело к снижению эффективности препарата Саксенда .

Оценка сердечно-сосудистых событий

Большие сердечно-сосудистые события (БССС) были оценены группой внешних независимых экспертов и определены как инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии. В 5 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях 2 и 3 фазы с применением препарата Саксенда было отмечено 6 БССС у пациентов, получавших препарат Саксенда , и 10 БССС - у получавших плацебо пациентов. ОР с 95% ДИ составил 0.33 при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо. В клиническом исследовании 3 фазы среднее увеличение ЧСС составило 2.5 уд./мин у пациентов, получавших препарат Саксенда . Наибольшее увеличение ЧСС наблюдалось после 6 недель терапии. Это увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом.

Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование "Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков" (LEADER ).

По сравнению с плацебо лираглутид 1.8 мг существенно снижал риск развития БССС (рисунок 2). ОР развития БССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий.

Рис. 2. График Каплан-Мейера - время до возникновения первого БССС - Популяция полного анализа (ППА).

Лираглутид 1.8 мг также существенно снижал риск развития расширенных БССС (первичные БССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) и прочих вторичных конечных точек.

Дети и подростки

В двойном слепом клиническом исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность препарата Саксенда относительно плацебо в отношении снижения массы тела у подростков в возрасте 12 лет и старше с ожирением, препарат Саксенда превосходил плацебо в снижении стандартного отклонения ИМТ (измеренного для оценки снижения массы тела) после 56 недель лечения. Большее количество пациентов достигло ≥5% и ≥10% снижения ИМТ на терапии лираглутидом, чем пациенты, получавшие плацебо, при более значительном снижении среднего ИМТ и массы тела. В течение 26 недель последующего наблюдения без применения препарата наблюдалось восстановление массы тела при применении препарата Саксенда по сравнению с плацебо (оценивалось как изменение стандартного отклонения ИМТ).

Исходя из переносимости, для большинства пациентов (82.4%) доза препарата была увеличена, и они продолжили получать дозу 3.0 мг, для остальных пациентов доза была увеличена, и они продолжили получать препарат в диапазоне доз от 2.4 мг до 0.6 мг.

Результаты определяемых пациентами показателей

Препарат Саксенда по сравнению с плацебо улучшал определяемые пациентами оценки по нескольким показателям. Было отмечено значительное улучшение общей оценки по Упрощенному опроснику влияния массы тела на качество жизни (IWQoL-Lite) и по всем шкалам опросника для оценки качества жизни SF-36, что указывает на положительное влияние на физический и психологический компоненты качества жизни.

Всасывание

После приема внутрь бромокриптин хорошо всасывается. У здоровых добровольцев после приема внутрь бромокриптина в форме таблеток период полуабсорбции бромокриптина составляет 0.2-0.5 ч, а C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. При приеме бромокриптина внутрь в дозе 5 мг С_max составляет 0.465 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 96%.

Метаболизм

Бромокриптин подвергается активной биотрансформации при "первом прохождении" через печень, что находит отражение в сложном профиле метаболитов и практически полном отсутствии исходного вещества в моче и кале. Он демонстрирует высокое сродство к CYP3A, а основным путем метаболизма является гидроксилирование пролинового кольца циклопептидной молекулы. Следовательно, можно ожидать, что ингибиторы и/или мощные субстраты CYP3A4 способны тормозить выведение бромокриптина и приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Бромокриптин также является сильным ингибитором CYP3A4 с рассчитанным значением IC₅₀ 1.6 мкМ. Тем не менее, с учетом низких терапевтических концентраций свободного бромокриптина у пациентов, не следует ожидать значительного нарушения метаболизма одновременно применяемого препарата, клиренс которого опосредуется CYP3A4.

Выведение

Выведение неизмененного бромокриптина из плазмы крови носит двухфазный характер с терминальным Т_1/2 продолжительностью около 15 ч (в диапазоне от 8 до 20 ч). Бромокриптин и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью, только 6% от дозы выводится почками.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет указаний на то, что пожилой возраст оказывает непосредственное влияние на фармакокинетические свойства и переносимость бромокриптина.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени скорость выведения препарата может замедляться, а его уровни в плазме крови могут повышаться, что требует коррекции дозы препарата.

Всасывание

Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, время достижения C_max - около 11 ч после введения. У пациентов с ожирением (ИМТ 30-40 кг/м²) после введения лираглутида в дозе 3.0 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUC_t/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л. В диапазоне доз от 0.6 мг до 3.0 мг экспозиция лираглутида увеличивается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Средний кажущийся V_d после п/к введения лираглутида в дозе 3.0 мг составляет 20-25 л (у лиц с массой тела около 100 кг). Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм

На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [³Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови).

Выведение

Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения. После введения дозы [³Н]-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками или через кишечник (6% и 5% соответственно). Радиоактивные вещества выделяются почками или через кишечник, в основном, в течение первых 6-8 дней и представляют собой 3 метаболита.

Средний клиренс после п/к введения 3.0 мг лираглутида составляет приблизительно 0.9-1.4 л/ч, T_1/2 составляет примерно 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы с учетом возраста не требуется. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с избыточной массой тела и ожирением в возрасте 18-82 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3.0 мг.

Пол. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, у женщин скорректированный по массе тела клиренс лираглутида после п/к введения в дозе 3.0 мг на 24% меньше, чем у мужчин. На основании данных по ответной реакции на воздействие препарата, коррекции дозы с учетом пола не требуется.

Этническая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, в который были включены данные исследований у пациентов с избыточной массой тела и ожирением европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида при п/к введении в дозе 3.0 мг.

Масса тела. Экспозиция лираглутида уменьшается при увеличении исходной массы тела. Применение лираглутида в дозе 3.0 мг ежедневно обеспечивает адекватную экспозицию в диапазоне массы тела 60-234 кг, согласно оценке ответной реакции на системную экспозицию препарата в клинических исследованиях. Экспозицию лираглутида у пациентов с массой тела больше 234 кг не изучали.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в исследовании однократной дозы (0.75 мг). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13-23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами.

Пациенты с почечной недостаточностью. В исследовании однократной дозы (0.75 мг) экспозиция лираглутида была меньше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Экспозиция лираглутида была меньше на 33%, 14%, 27% и 26%, соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-50 мл/мин), тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

Дети и подростки. Фармакокинетические свойства лираглутида 3.0 мг оценивались в клинических исследованиях у подростков с ожирением в возрасте от 12 лет до 18 лет (134 пациента, масса тела 62-178 кг). Экспозиция лираглутида у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была сопоставима с наблюдаемой у взрослых пациентов с ожирением.

Фармакокинетические свойства были также оценены в клиническом фармакологическом исследовании с участием детей с ожирением в возрасте от 7 лет до 11 лет (13 пациентов, масса тела 54-87 кг). Экспозиция лираглутида 3.0 мг у детей в возрасте от 7 лет до 11 лет была сопоставима с наблюдаемой у взрослых пациентов после поправки на массу тела.

Беременность

У пациенток, желающих забеременеть, прием бромокриптина, как и всех других лекарственных средств, должен быть прекращен при подтверждении беременности, за исключением случаев необходимости продолжения терапии по медицинским показаниям. При отмене бромокриптина после подтверждения беременности, не наблюдалось увеличения частоты преждевременного прерывания беременности. Клинический опыт показывает, что применение бромокриптина в период беременности не оказывает неблагоприятного влияния на течение и исход беременности. Если беременность наступила у женщин с аденомой гипофиза и лечение бромокриптином прекращено, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентками на протяжении всего срока беременности. В случае появления признаков выраженного увеличения пролактиномы, например, головных болей или нарушения полей зрения, лечение бромокриптином следует возобновить или решить вопрос о возможности проведения оперативного вмешательства.

Период грудного вскармливания

Т.к. бромокриптин подавляет лактацию, его не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

При лечении бромокриптином, репродуктивная функция может быть восстановлена. Женщинам детородного возраста, не планирующим беременность, следует рекомендовать использовать надежный метод контрацепции.

Беременность

Данные по применению препарата Саксенда у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение препарата Саксенда в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию препаратом Саксенда необходимо прекратить.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и структурно близких метаболитов в грудное молоко является низким. В доклинических исследованиях было продемонстрировано связанное с терапией замедление роста новорожденных крысят, находящихся на грудном вскармливании. В связи с отсутствием опыта применения, препарат Саксенда противопоказан во время грудного вскармливания.

Фертильность

За исключением незначительного уменьшения числа живых зародышей, результаты исследований на животных не указывают на наличие неблагоприятного влияния на фертильность.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 7 лет (безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей младше 7 лет не подтверждена).

С осторожностью следует назначать препарат детям старше 7 лет и подросткам до 18 лет.

С осторожностью назначать пожилым пациентам, лечение следует начинать с самой низкой дозы в соответствующем диапазоне доз.

Женщинам с патологией, не связанной с гиперпролактинемией, бромокриптин следует назначать в самой минимальной эффективной терапевтической дозе, необходимой для купирования симптомов. Это важно для предотвращения снижения концентрации пролактина в плазме крови ниже нормы, приводящего к нарушению функции желтого тела.

Были получены сообщения о нескольких случаях кровотечения из ЖКТ и язвы желудка. В таких ситуациях бромокриптин следует отменить. Пациентам с признаками язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или с подобным заболеванием в анамнезе необходим тщательный мониторинг во время лечения.

Женщины в послеродовом периоде

У женщин, получавших бромокриптин для подавления лактации в послеродовом периоде, серьезные нежелательные явления, в т.ч. артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, судороги, инсульт или психические расстройства регистрировались редко. У отдельных пациентов развитию судорог или инсульта предшествовала сильная головная боль и/или транзиторные нарушения зрения. Необходимо тщательно контролировать артериальное давление, главным образом в первые дни приема препарата. В случае возникновения артериальной гипертензии, боли в груди, указывающей на заболевание сердца, тяжелой, прогрессирующей или непрерывной головной боли (с наличием или без нарушения зрения) или признаков токсического поражения ЦНС следует прекратить лечение бромокриптином и незамедлительно обследовать пациента.

Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые получают сопутствующую терапию или недавно получали препараты, способные изменять АД, например, сосудосуживающие препараты, такие как симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, включая эргометрин или метилэргометрин. Несмотря на отсутствие явных доказательств взаимодействия между бромокриптином и данными препаратами, их одновременное применение в послеродовом периоде не рекомендовано.

Пролактинсекретирующие аденомы

Поскольку у пациентов с макроаденомами гипофиза может отмечаться сопутствующий гипопитуитаризм из-за сдавления или разрушения ткани гипофиза, необходимо провести полную оценку функционального состояния гипофиза и назначить адекватную заместительную терапию до назначения бромокриптина. У пациентов со вторичной надпочечниковой недостаточностью обязательным является назначение заместительной терапии кортикостероидами.

Следует тщательно контролировать изменения размера опухоли у пациентов с макроаденомами гипофиза, и при наличии признаков роста опухоли следует рассмотреть целесообразность хирургического вмешательства.

Если у пациентки с аденомой после приема бромокриптина развивается беременность, тщательное наблюдение за пациенткой является обязательным. Пролактинсекретирующие аденомы могут увеличиваться в размерах во время беременности. У таких пациенток лечение бромокриптином часто приводит к уменьшению размеров опухоли и быстрому восстановлению суженных полей зрения. В тяжелых случаях сдавление зрительного или других черепно-мозговых нервов может потребовать проведения неотложного хирургического вмешательства на гипофизе.

Нарушение полей зрения является известным осложнением макропролактиномы. Эффективное лечение бромокриптином ведет к уменьшению размера опухоли и выраженности гиперпролактинемии, а зачастую - к исчезновению нарушений со стороны зрения. Тем не менее, у некоторых пациентов позднее может развиться вторичное ухудшение полей зрения, несмотря на нормализовавшийся уровень пролактина и сокращение размеров опухоли, что может являться результатом вытяжения перекреста зрительных нервов, который тянет вниз, в частично опустевшее турецкое седло.

В данных случаях дефект поля зрения может уменьшаться на фоне приема бромокриптина в сниженной дозе, несмотря на имеющееся некоторое повышение уровня пролактина и некоторое повторное увеличение опухоли. Таким образом, рекомендуется мониторинг полей зрения у пациентов с макропролактиномой для раннего выявления вторичного выпадения полей зрения в связи с образованием грыжи и индивидуального подбора дозы бромокриптина.

У некоторых пациентов с пролактинсекретирующими аденомами, получавшими лечение бромокриптином, отмечалась ринорея спинномозговой жидкости. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что данное явление может возникать вследствие уменьшения размеров опухоли с инвазивным ростом.

Болезнь Паркинсона

У пациентов, получавших бромокриптин, сообщалось о единичных случаях выпота в плевральную полость и в полость перикарда, а также фиброза плевры и легких и констриктивного перикардита. Пациентов с необъяснимыми плевропульмональными расстройствами следует тщательно обследовать и, при необходимости, отменить терапию бромокриптином.

У нескольких пациентов, получавших бромокриптин, особенно в высоких дозах или на протяжении длительного времени, возможно развитие ретроперитонеального фиброза. Для своевременного распознавания ретроперитонеального фиброза на ранней обратимой стадии рекомендуется отслеживать его проявления (такие как боль в спине, отек нижних конечностей, нарушение функции почек) у данной категории пациентов.

Бромокриптин следует отменить при диагностированных или подозреваемых фиброзирующих изменениях забрюшинного пространства.

Эпизоды внезапного засыпания

Применение бромокриптина может сопровождаться сонливостью и эпизодами внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. О внезапном засыпании во время дневной активности, в некоторых случаях без каких-либо предвестников или предупреждающих признаков, сообщалось крайне редко. Пациенты должны быть проинформированы о возможности такого явления и уведомлены о необходимости воздержаться от вождения транспортных средств или работы с механизмами во время лечения бромокриптином.

Пациенты, у которых отмечается сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, должны воздерживаться от вождения транспортных средств или работы с механизмами. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения лечения.

Расстройство контроля над побуждениями

Пациентов следует регулярно наблюдать на предмет развития у них расстройства контроля над побуждениями. Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть осведомлены о возможности развития у пациентов, получающих агонисты дофамина (в т.ч. препарат Бромокриптин-Рихтер), поведенческих симптомов расстройства контроля импульсивного поведения, включая патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное половое влечение, повышенную сексуальную активность, патологическое растрачивание денег или пристрастие к покупкам, постоянную потребность в пище и неконтролируемое переедание. В случае развития подобных симптомов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы/постепенной отмены препарата.

Применение у детей и подростков (7-17 лет)

Безопасность и эффективность применения бромокриптина у детей были установлены только для пролактиномы и акромегалии - у пациентов в возрасте от 7 лет. Данные по применению бромокриптина у детей младше 7 лет разрозненны. Однако, согласно другим клиническим данным, включая пострегистрационные сообщения о нежелательных явлениях, не выявлено разницы в переносимости препарата между взрослыми и подростками или детьми. Даже несмотря на отсутствие отличий в профиле нежелательных реакций у детей, принимавших бромокриптин, нельзя однозначно исключить возможность повышенной чувствительности у них, поэтому у таких пациентов следует проводить титрование дозы.

Пожилые пациенты

Клинические исследования бромокриптина включали недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и выше, чтобы было возможно определить наличие различий в ответе между пожилыми и более молодыми пациентами. Однако, согласно другим клиническим данным, включая пострегистрационные сообщения о нежелательных явлениях, не выявлено разницы в ответе или переносимости у пожилых пациентов по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Даже несмотря на отсутствие отличий в эффективности или профиле нежелательных явлений у пожилых пациентов, принимавших бромокриптин, нельзя однозначно исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов. В целом, к выбору дозы для пожилых пациентов следует подходить с осторожностью, начиная с минимальных доз, так как в данной популяции с большей частотой наблюдаются нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, или прием сопутствующих препаратов.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата, особенно в первые дни лечения, могут наблюдаться гипотензивные реакции, которые приводят к снижению концентрации внимания. Следовательно, следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Пациентам, принимающим бромокриптин, у которых развивается сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, следует воздержаться от управления транспортными средствами и не заниматься деятельностью, которая при пониженной концентрации внимания может представлять риск серьезной травмы или смерти (например, работа с механизмами), пока такие эпизоды и сонливость не пройдут.

У пациентов с СД нельзя применять препарат Саксенда в качестве замены инсулина.

Диабетический кетоацидоз отмечался у пациентов, получавших терапию инсулином, после быстрого прекращения или снижения дозы инсулина (см. раздел "Режим дозирования").

Панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с развитием острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита.

В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата Саксенда следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Саксенда возобновлять не следует.

Холелитиаз и холецистит

В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с получавшими плацебо пациентами. Это может быть частично объяснено тем, что значительное снижение массы тела при применении препарата Саксенда может увеличить риск развития холелитиаза и, следовательно, холецистита. Холелитиаз и холецистит могут привести к госпитализации и холецистэктомии. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах холелитиаза и холецистита.

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований с участием пациентов с СД2 были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы препарат Саксенда следует применять с осторожностью.

В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Препарат Саксенда противопоказан к применению у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном, и множественной эндокринной неоплазией 2 типа. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

Текущий контроль концентрации кальцитонина в сыворотке крови или УЗИ щитовидной железы не имеют существенного значения для раннего выявления медуллярного рака щитовидной железы у пациентов, применяющих препарат Саксенда . Значительное повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови может свидетельствовать о наличии медуллярного рака щитовидной железы, пациенты с медуллярным раком щитовидной железы обычно имеют концентрацию кальцитонина более 50 нг/л. При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Частота сердечных сокращений

В клинических исследованиях было отмечено увеличение ЧСС (см. раздел "Фармакологическое действие" - Клиническая эффективность и безопасность). Следует проводить контроль ЧСС с интервалами, соответствующими обычной клинической практике. Пациентов следует проинформировать о симптомах тахикардии (ощущение сердцебиения или ощущение учащенного сердцебиения в покое). У пациентов с клинически значимой постоянной тахикардией в состоянии покоя следует прекратить терапию препаратом Саксенда .

Обезвоживание

Признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, были отмечены у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1. Пациенты, получающие препарат Саксенда , должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны ЖКТ, и о необходимости профилактики гиповолемии.

Гипогликемия у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа

Риск развития гипогликемии может быть выше у пациентов с СД2, получающих препарат Саксенда в комбинации с производными сульфонилмочевины. Этот риск может быть уменьшен путем снижения дозы производного сульфонилмочевины. Добавление препарата Саксенда к терапии у пациентов, получающих инсулин, не оценивали.

Суицидальные мысли и поведение

В ходе клинических исследований 6 (0.2%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда , сообщили о появлении суицидальных мыслей, один из пациентов предпринял попытку суицида. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, это отмечено не было. Пациентов необходимо контролировать в отношении появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения, и/или любых неожиданных изменений в настроении или поведении. У пациентов с суицидальными мыслями или поведением применение препарата Саксенда следует прекратить.

Противопоказано применять препарат Саксенда у пациентов с суицидальными попытками или активными суицидальными мыслями в анамнезе.

Рак молочной железы (РМЖ)

В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденном РМЖ у 14 (0.6%) из 2379 женщин, получавших препарат Саксенда , по сравнению с 3 (0.2%) из 1300 женщин, получавших плацебо, включая инвазивный рак (11 случаев у женщин, получавших препарат Саксенда , и 3 случая у женщин, получавших плацебо) и внутрипротоковая карцинома in situ (3 случая у женщин, получавших препарат Саксенда , и 1 случай у женщины, получавшей плацебо). Большинство случаев рака были эстроген- и прогестерон-зависимыми. Невозможно определить, были ли эти случаи связаны с применением препарата Саксенда из-за их слишком небольшого количества. Кроме того, нет достаточных данных, чтобы определить, оказывает ли препарат Саксенда влияние на уже существующие новообразования молочной железы.

Папиллярный рак щитовидной железы

В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденной папиллярной карциноме щитовидной железы у 7 (0.2%) из 3291 пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с отсутствием ее в группе пациентов, получавших плацебо (1843 пациента). Из всех случаев 4 карциномы были менее 1 см в наибольшем диаметре и 4 были диагностированы по результатам гистологии после проведенной по медицинским показаниям тиреоидэктомии.

Неоплазии ободочной и прямой кишки

В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденных доброкачественных неоплазиях ободочной и прямой кишки (преимущественно аденомах ободочной кишки) у 17 (0.5%) из 3291 пациентов, получавших препарат Саксенда , по сравнению с 4 (0.2%) из 1843 пациентов, получавших плацебо. Было зарегистрировано два подтвержденных случая злокачественной карциномы ободочной и прямой кишки (0.1%) у пациентов, получавших препарат Саксенда , и ни одного у пациентов, получавших плацебо.

Нарушения сердечной проводимости

В ходе клинических исследований у 11 (0.3%) из 3384 пациентов, получавших препарат Саксенда , сообщалось о развитии нарушений сердечной проводимости, таких как AV-блокада I степени, блокада правой ножки пучка Гиса или блокада левой ножки пучка Гиса. У пациентов (1941 человек), получавших плацебо, о развитии нарушений сердечной проводимости не сообщалось.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, обусловлены тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Появления других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но было отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при применении самых высоких доз препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Саксенда не влияет или незначительно влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В связи с риском развития гипогликемии при применении препарата, особенно при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с СД2, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении с макролидными антибиотиками, например, эритромицином или джозамицином, повышается концентрация бромокриптина в плазме крови.

Одновременное применение октреотида и бромокриптина у пациентов с акромегалией сопровождается увеличением концентрации последнего в плазме крови.

Терапевтическая эффективность бромокриптина, связанная со стимуляцией центральных дофаминовых рецепторов, может снижаться при применении антагонистов дофаминовых рецепторов, таких как нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны и тиоксантены), а также метоклопрамида и домперидона.

Симпатомиметики, например, фенилпропаноламин, изометептен, повышают риск токсичности.

Бромокриптин не следует применять одновременно с алкалоидами спорыньи. Бромокриптин является одновременно и субстратом, и ингибитором системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении бромокриптина с мощными ингибиторами или субстратами CYP3A4 (противогрибковыми препаратами азоловой группы, ингибиторами протеазы ВИЧ).

Переносимость бромокриптина может снижаться на фоне приема алкоголя.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых препаратов для приема внутрь. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется.

Исследования взаимодействия проводили с применением лираглутида в дозе 1.8 мг. Влияние на скорость опорожнения желудка было одинаковым при применении лираглутида в дозе 1.8 мг и 3.0 мг (AUC_{0-300 мин} парацетамола). У нескольких пациентов, получавших лечение лираглутидом, отмечалось как минимум по одному эпизоду тяжелой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с лираглутидом.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения препаратом Саксенда у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг МНО.

Парацетамол (ацетаминофен)

Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы парацетамола 1000 мг. C_max парацетамола была снижена на 31%, а медиана T_max увеличена на 15 мин. Коррекция дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекция дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. C_max аторвастатина была снижена на 38%, а медиана T_max увеличена с 1 ч до 3 ч при применении лираглутида.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы гризеофульвина 500 мг. С_max гризеофульвина была увеличена на 37%, а медиана T_max не изменилась. Коррекция дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Дигоксин

Применение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16%, уменьшению С_max на 31%. Медиана T_max дигоксина увеличилась с 1 ч до 1.5 ч. С учетом данных результатов, коррекции дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению С_max на 27%. При применении лираглутида медиана T_max лизиноприла увеличилась с 6 ч до 8 ч. С учетом данных результатов, коррекции дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные контрацептивы

Лираглутид приводил к уменьшению С_max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12% и 13%, соответственно, после применения однократной дозы перорального гормонального контрацептивного препарата. T_max обоих лекарственных веществ на фоне применения лираглутида увеличивалась на 1.5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении с лираглутидом.

Несовместимость

Лекарственные вещества, добавленные к препарату Саксенда , могут вызвать разрушение лираглутида. В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Во всех случаях передозировки бромокриптина пациенты выжили, максимальная разовая доза, принятая внутрь, на сегодняшний день составляет 325 мг.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, сонливость, летаргия и галлюцинации.

Лечение: промывание желудка (если препарат был принят внутрь совсем недавно), прием активированного угля, проведение симптоматической терапии. Для лечения рвоты или галлюцинаций может быть показан метоклопрамид.

Дети

Встречаются единичные сообщения о детях, случайно принявших бромокриптин. Среди наблюдавшихся нежелательных явлений были рвота, сонливость и лихорадка. Симптомы передозировки исчезают в течение нескольких часов самостоятельно или после проведения симптоматической терапии.

Симптомы: по данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки при применении препарата в дозе от 72 мг (в 24 раза больше рекомендуемой для коррекции массы тела). Пациенты отмечали сильную тошноту, сильную рвоту и тяжелую гипогликемию.

Лечение: в случае передозировки необходимо начать поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами. Пациента следует наблюдать на предмет клинических признаков обезвоживания и контролировать концентрацию глюкозы в крови.