Буденофальк и Фортека

Легкая и среднетяжелая формы болезни Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки; коллагенозный (коллагеновый) колит; аутоиммунный гепатит без гистологических признаков цирроза печени.

Лечение взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Ректально применяется 1 раз/сут. Длительность лечения определяется индивидуально.

Как правило, обострение легких форм может быть купировано в течение 6-8 недель.

Повышенная чувствительность к будесониду, цирроз печени, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Туберкулез, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, глаукома, катаракта, отягощенный семейный анамнез по сахарному диабету или глаукоме, беременность, период грудного вскармливания, любые другие состояния, при которых применение ГКС может привести к нежелательным эффектам

Следует тщательно оценить риск ухудшения течения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций во время лечения ГКС.

Повышенная чувствительность к пролголимабу; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром Иценко-Кушинга, например, лунообразное лицо, абдоминальное ожирение, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, артериальная гипертензия, задержка натрия с развитием отеков, повышенная экскреция калия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные акне, расстройство секреции половых гормонов (например, аменорея, гирсутизм, импотенция); редко - задержка роста у детей.

Со стороны органа зрения: глаукома, катаракта, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - расстройство пищеварения; нечасто - язвы желудка или двенадцатиперстной кишки; редко - панкреатит; очень редко - запор.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенный риск инфекционных заболеваний.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri), в т.ч. отек диска зрительного нерва у подростков.

Нарушения психики: часто - депрессия, раздражительность, эйфория; нечасто - психомоторная гиперактивность, тревожность; редко - агрессия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная и суставная боль, мышечная слабость и мышечные подергивания (сокращения), остеопороз; редко - остеонекроз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - аллергическая экзантема, петехии, замедление заживления ран, контактный дерматит; редко - экхимозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - повышенный риск развития тромбозов, васкулит (синдром отмены после длительной терапии).

Общие реакции: очень редко - усталость, утомляемость, общее недомогание.

Наиболее часто встречающимися, связанными с проводимой терапией, нежелательными реакциями были отклонения показателей в общем анализе крови (лимфопения, анемия), нарушения со стороны щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз, тиреоидит) и кожи (сыпь, зуд).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения;

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - пневмония.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - тиреоидит; часто - гипертиреоз, гипотиреоз, повышение уровня ТТГ; нечасто - снижение уровня ТТГ.

Со стороны нервной системы: нечасто - снижение памяти, головная боль.

Со стороны органов зрения: нечасто - увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, нарушение сердечного ритма, кровотечение из опухолевого узла.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - снижение аппетита, тошнота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, миозит.

Прочие: часто - слабость, лихорадка; нечасто - отек, озноб, субфебрилитет, потливость, гриппоподобный синдром.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности ЩФ; нечасто - повышение активности ACT.

ГКС для ректального применения. Оказывает сильное местное противовоспалительное действие. Точный механизм действия будесонида при воспалительных заболеваниях кишечника до конца не выяснен. Данные клинико-фармакологических и контролируемых клинических исследований четко указывают на то, что механизм действия будесонида преимущественно основывается на локальном действии в кишечнике.

При ректальном применении в дозе 2 мг, которая является клинически равноэффективной для ГКС системного действия, будесонид практически не вызывает угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

При ректальном применении в дозе до 4 мг будесонид не оказывал влияния на концентрацию кортизола в плазме.

.

Человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Пролголимаб является иммуноглобулином изотипа IgG1 гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

После приема внутрь C_max в среднем составляет 1-2 нг/мл. V_d составляет около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 85-90%. Около 90% будесонида подвергается интенсивной биотрансформации в печени с участием изоферментов CYP3A. Образующиеся метаболиты (6-β-гидроксибудесонид и 16-α-гидроксипреднизолон) обладают низкой биологической активностью (не более 1% от активности будесонида). В зависимости от типа и степени тяжести заболевания печени метаболизм будесонида при участии изоферментов CYP3A может быть снижен.

Средний T_1/2 будесонида составляет примерно 3-4 ч. Системная биодоступность у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника после приема натощак составляет около 9-13%. Среднее значение клиренса будесонида - около 10 л/мин. Будесонид выводится почками лишь в ограниченной степени.

Вводят в/в, поэтому пролголимаб немедленно и полностью становится биодоступным. После первого введения C_max в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 35078 нг/мл, AUC_0-336ч - 5306962 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 9011 нг/мл. После первого введения C_max в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 82924 нг/мл. AUC_0-504ч - 14952949 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 24411 нг/мл. При многократном введении пролголимаба как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 3 мг/кг C_min не снижаются.

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением V_d пролголимаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 3.9 л; коэффициент вариации 88%). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путем. Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе. Системный клиренс пролголимаба составляет примерно 0.5 л/сут (коэффициент вариации 67%); конечный Т_1/2 составляет примерно 14 дней (коэффициент вариации 96%). Характеристики выведения пролголимаба не имеют признаков дозозависимости и являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител.

При беременности применение возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Будесонид выделяется с грудным молоком. Тем не менее, ожидается, что воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, после приема матерью будесонида в терапевтическом диапазоне, будет незначительным. Решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить либо не начинать терапию будесонидом, следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы от терапии будесонидом для женщины.

Подавление воспалительного ответа и иммунной функции на фоне приема будесонида повышает склонность к тяжелому течению инфекций.

Особые опасения вызывает ветряная оспа, поскольку это обычно легкое заболевание может привести к летальному исходу у пациентов с подавленным иммунитетом. Пациентам, не переносившим ранее ветряную оспу, следует воздержаться от контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем, а в случае контакта они должны обратиться за срочной медицинской помощью.

Пациенты с ослабленным иммунитетом при контакте с больным корью должны как можно быстрее получить лечение нормальным иммуноглобулином.

Пациентам, постоянно принимающим будесонид, не следует назначать живые вакцины, в связи с возможным подавлением ответа антител на такие вакцины

Основываясь на опыте лечения пациентов на поздней стадии первичного билиарного цирроза, страдающих циррозом печени, следует ожидать повышения системной доступности будесонида у всех пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития нечеткости зрения. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отменой пролголимаба, применением ГКС и/или симптоматической терапией. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о случаях развития пневмонита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию ГКС назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше. Временно отменяют пролголимаб при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют - при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести.

Известно о случаях развития колита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию ГКС назначают при 2 степени тяжести или выше. Временно отменяют пролголимаб при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют - при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести.

Известно о случаях развития гепатита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при гепатите 2 степени тяжести и при гепатите 3 степени тяжести или выше. Временно или полностью отменяют пролголимаб в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

Сообщалось о случаях развития нефрита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше. Временно отменяют пролголимаб в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют - при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.

Известно о случаях развития гипофизита при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию ГКС или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют прием пролголимаба в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют пролголимаб при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.

Сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием пролголимаба временно отменяют до достижения контроля метаболизма.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения ГКС. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют пролголимаб при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пролголимаба.

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались тяжелые формы сыпи и зуда. Применение пролголимаба следует приостановить при кожных реакциях 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При кожных реакциях тяжелой степени назначается лечение ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы. Пролголимаб следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Известно о случаях развития тяжелых инфузионных реакций при применении других препаратов моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. При инфузионной реакции тяжелой степени необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием пролголимаба. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема пролголимаба под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пролголимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пролголимаба.

Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия.

Про одновременном применении с диуретиками может увеличиваться экскреция калия.

Есть основания полагать, что совместное применение с ингибиторами изофермента CYP3А4, включая препараты, содержащие кобицистат, приведет к повышению риска системных нежелательных явлений. Одновременного применения таких препаратов следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск системных нежелательных явлений ГКС; в этом случае следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет выявления системных нежелательных явлений ГКС.

При одновременном применении кетоконазола 200 мг 1 раз/сут перорально концентрации будесонида в плазме крови (однократная доза 3 мг) повышались примерно в 6 раз. При введении кетоконазола через 12 ч после будесонида концентрации увеличивались примерно в 3 раза. Ввиду того, что имеющихся данных недостаточно для того, чтобы давать рекомендации относительно доз, одновременного применения будесонида с кетоконазолом следует избегать.

Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3А4, такие как ритонавир, итраконазол, кларитромицин и грейпфрутовый сок, также могут вызвать существенное увеличение концентрации будесонида в плазме крови. В связи с этим их применения одновременно с будесонидом следует избегать.

Индукторы изофермента CYP3А4, в т.ч. карбамазепин и рифампицин, могут снижать системное, а также местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. В этом случае необходима коррекция дозы будесонида.

Субстраты изофермента CYP3А4 могут конкурировать с будесонидом. Соединения и лекарственные средства, которые метаболизируются с участием CYP3А4, могут приводить к повышению концентрации будесонида в плазме крови, если конкурирующее вещество обладает большим сродством к CYP3А4, или, если будесонид обладает большим сродством к CYP3А4, то возможно повышение концентрации конкурирующего вещества в плазме крови, в таких случаях может потребоваться коррекция/снижение дозы такого препарата.

Есть данные о повышенных концентрациях эстрогенов в плазме крови и об усилении эффектов ГКС у женщин, принимавших эстрогены или пероральные контрацептивы в сочетании с будесонидом. Однако этот эффект не наблюдался в случае приема низкодозированных пероральных контрацептивов.

Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например, колестирамином), а также антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с будесонидом в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида. Поэтому между приемом указанных препаратов следует соблюдать интервал 2 ч.

Поскольку будесонид может угнетать функцию коры надпочечников, стимуляционный тест с АКТГ для диагностики гипофизарной недостаточности может показывать ложные результаты (низкие значения).

Следует избегать назначения ГКС для системного применения или иммунодепрессантов до начала терапии в связи с возможным влиянием этих средств на фармакодинамическую активность и эффективность пролголимаба. Тем не менее, ГКС для системного применения или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пролголимабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.