Буденофальк и Экслип

Легкая и среднетяжелая формы болезни Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки; коллагенозный (коллагеновый) колит; аутоиммунный гепатит без гистологических признаков цирроза печени.

Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIа, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической активности) неэффективны, особенно при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и курение.

Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется в тех случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется, несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном диабете).

Ректально применяется 1 раз/сут. Длительность лечения определяется индивидуально.

Как правило, обострение легких форм может быть купировано в течение 6-8 недель.

До начала и в период лечения пациент должен соблюдать гипохолестеринемическую диету.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Доза зависит от применяемой лекарственной формы.

Лечение длительное. Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3 месяцев) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

Повышенная чувствительность к будесониду, цирроз печени, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Туберкулез, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, глаукома, катаракта, отягощенный семейный анамнез по сахарному диабету или глаукоме, беременность, период грудного вскармливания, любые другие состояния, при которых применение ГКС может привести к нежелательным эффектам

Следует тщательно оценить риск ухудшения течения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций во время лечения ГКС.

Повышенная чувствительность к фенофибрату; тяжелые нарушения функции печени - класс С по шкале Чайлд-Пью (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии); заболевания желчного пузыря в анамнезе; тяжелое и умеренное нарушение функции почек (КК<60 мл/мин); хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией; указания в анамнезе на фотосенсибилизацию или фототоксичность при лечении фибратами или кетопрофеном; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем; применение при беременности; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы

Со стороны обмена веществ: часто - синдром Иценко-Кушинга, например, лунообразное лицо, абдоминальное ожирение, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, артериальная гипертензия, задержка натрия с развитием отеков, повышенная экскреция калия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные акне, расстройство секреции половых гормонов (например, аменорея, гирсутизм, импотенция); редко - задержка роста у детей.

Со стороны органа зрения: глаукома, катаракта, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - расстройство пищеварения; нечасто - язвы желудка или двенадцатиперстной кишки; редко - панкреатит; очень редко - запор.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенный риск инфекционных заболеваний.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri), в т.ч. отек диска зрительного нерва у подростков.

Нарушения психики: часто - депрессия, раздражительность, эйфория; нечасто - психомоторная гиперактивность, тревожность; редко - агрессия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная и суставная боль, мышечная слабость и мышечные подергивания (сокращения), остеопороз; редко - остеонекроз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - аллергическая экзантема, петехии, замедление заживления ран, контактный дерматит; редко - экхимозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - повышенный риск развития тромбозов, васкулит (синдром отмены после длительной терапии).

Общие реакции: очень редко - усталость, утомляемость, общее недомогание.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина и лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто - тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит, холелитиаз; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция, реакции фотосенсибилизации.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - поражения мышц, в т.ч. диффузная миалгия, миозит, спазм мышц и мышечная слабость.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение концентрации гомоцистеина в крови; нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

ГКС для ректального применения. Оказывает сильное местное противовоспалительное действие. Точный механизм действия будесонида при воспалительных заболеваниях кишечника до конца не выяснен. Данные клинико-фармакологических и контролируемых клинических исследований четко указывают на то, что механизм действия будесонида преимущественно основывается на локальном действии в кишечнике.

При ректальном применении в дозе 2 мг, которая является клинически равноэффективной для ГКС системного действия, будесонид практически не вызывает угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

При ректальном применении в дозе до 4 мг будесонид не оказывал влияния на концентрацию кортизола в плазме.

.

Гиполипидемическое средство из группы производных фиброевой кислоты.

Активируя РАПП-альфа (α-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и АII.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять концентрацию липидов в организме человека опосредована активацией РАПП-альфа. Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится апопротеин В, и увеличению концентрации ЛПВП, к числу которых относятся апопротеины AI и АII.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ИБС.

Фенофибрат уменьшает агрегацию тромбоцитов, снижает повышенный уровень фибриногена в плазме, способен несколько понизить уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом; снижает уровень мочевой кислоты в крови.

После приема внутрь C_max в среднем составляет 1-2 нг/мл. V_d составляет около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 85-90%. Около 90% будесонида подвергается интенсивной биотрансформации в печени с участием изоферментов CYP3A. Образующиеся метаболиты (6-β-гидроксибудесонид и 16-α-гидроксипреднизолон) обладают низкой биологической активностью (не более 1% от активности будесонида). В зависимости от типа и степени тяжести заболевания печени метаболизм будесонида при участии изоферментов CYP3A может быть снижен.

Средний T_1/2 будесонида составляет примерно 3-4 ч. Системная биодоступность у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника после приема натощак составляет около 9-13%. Среднее значение клиренса будесонида - около 10 л/мин. Будесонид выводится почками лишь в ограниченной степени.

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме. Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. Связывание с белками плазмы (альбумином) высокое - более 99%. Выводится главным образом почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью.

При беременности применение возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Будесонид выделяется с грудным молоком. Тем не менее, ожидается, что воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, после приема матерью будесонида в терапевтическом диапазоне, будет незначительным. Решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить либо не начинать терапию будесонидом, следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы от терапии будесонидом для женщины.

Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому применение во время беременности возможно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы терапии для матери и вероятного риска для плода.

Фенофибрат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Подавление воспалительного ответа и иммунной функции на фоне приема будесонида повышает склонность к тяжелому течению инфекций.

Особые опасения вызывает ветряная оспа, поскольку это обычно легкое заболевание может привести к летальному исходу у пациентов с подавленным иммунитетом. Пациентам, не переносившим ранее ветряную оспу, следует воздержаться от контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем, а в случае контакта они должны обратиться за срочной медицинской помощью.

Пациенты с ослабленным иммунитетом при контакте с больным корью должны как можно быстрее получить лечение нормальным иммуноглобулином.

Пациентам, постоянно принимающим будесонид, не следует назначать живые вакцины, в связи с возможным подавлением ответа антител на такие вакцины

Основываясь на опыте лечения пациентов на поздней стадии первичного билиарного цирроза, страдающих циррозом печени, следует ожидать повышения системной доступности будесонида у всех пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития нечеткости зрения. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

До начала применения фенофибрата следует провести лечение заболеваний, которые могут вызывать вторичную гиперхолестеринемии, в т.ч.: неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия медикаментозной терапии, алкоголизм.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

Рекомендуется контролировать активность АЛТ, ACT каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность печеночных трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН прием фенофибрата следует прекратить. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить фенофибрат.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. У таких пациентов следует применять фенофибрат только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

В случае повышения концентрации креатинина более чем на 50% выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

В течение первых двенадцати месяцев с момента начала терапии фенофибратом рекомендуется периодический контроль содержания эритроцитов и лейкоцитов.

В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение фенофибрата.

Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия.

Про одновременном применении с диуретиками может увеличиваться экскреция калия.

Есть основания полагать, что совместное применение с ингибиторами изофермента CYP3А4, включая препараты, содержащие кобицистат, приведет к повышению риска системных нежелательных явлений. Одновременного применения таких препаратов следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск системных нежелательных явлений ГКС; в этом случае следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет выявления системных нежелательных явлений ГКС.

При одновременном применении кетоконазола 200 мг 1 раз/сут перорально концентрации будесонида в плазме крови (однократная доза 3 мг) повышались примерно в 6 раз. При введении кетоконазола через 12 ч после будесонида концентрации увеличивались примерно в 3 раза. Ввиду того, что имеющихся данных недостаточно для того, чтобы давать рекомендации относительно доз, одновременного применения будесонида с кетоконазолом следует избегать.

Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3А4, такие как ритонавир, итраконазол, кларитромицин и грейпфрутовый сок, также могут вызвать существенное увеличение концентрации будесонида в плазме крови. В связи с этим их применения одновременно с будесонидом следует избегать.

Индукторы изофермента CYP3А4, в т.ч. карбамазепин и рифампицин, могут снижать системное, а также местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. В этом случае необходима коррекция дозы будесонида.

Субстраты изофермента CYP3А4 могут конкурировать с будесонидом. Соединения и лекарственные средства, которые метаболизируются с участием CYP3А4, могут приводить к повышению концентрации будесонида в плазме крови, если конкурирующее вещество обладает большим сродством к CYP3А4, или, если будесонид обладает большим сродством к CYP3А4, то возможно повышение концентрации конкурирующего вещества в плазме крови, в таких случаях может потребоваться коррекция/снижение дозы такого препарата.

Есть данные о повышенных концентрациях эстрогенов в плазме крови и об усилении эффектов ГКС у женщин, принимавших эстрогены или пероральные контрацептивы в сочетании с будесонидом. Однако этот эффект не наблюдался в случае приема низкодозированных пероральных контрацептивов.

Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например, колестирамином), а также антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с будесонидом в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида. Поэтому между приемом указанных препаратов следует соблюдать интервал 2 ч.

Поскольку будесонид может угнетать функцию коры надпочечников, стимуляционный тест с АКТГ для диагностики гипофизарной недостаточности может показывать ложные результаты (низкие значения).

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови.

Описано несколько тяжелых случаев обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных показателей.

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную ткань.

При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина ЛПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты отменить.

Пациенты, применяющие фенофибрат совместно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.