Буденофальк и Спинраза

Легкая и среднетяжелая формы болезни Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки; коллагенозный (коллагеновый) колит; аутоиммунный гепатит без гистологических признаков цирроза печени.

Лечение спинальной мышечной атрофии.

Ректально применяется 1 раз/сут. Длительность лечения определяется индивидуально.

Как правило, обострение легких форм может быть купировано в течение 6-8 недель.

Лечение должны проводить медицинские работники, обладающие опытом выполнения люмбальных пункций.

Терапию нусинерсеном следует начинать как можно раньше после постановки диагноза.

Предназначен для интратекального введения посредством люмбальной пункции.

Рекомендованная доза составляет 12 мг.

Режим введения: в первый день лечения (день 0); на 14, 28, 63 дни лечения.

Далее дозу следует вводить 1 раз в 4 месяца.

Нусинерсен следует применяться постоянно и длительно. Необходимость в продолжении терапии определяется лечащим врачом на основании клинического состояния пациента.

Эффективность и безопасность применения нусинерсена изучалась у детей в возрасте от 0 до 17 лет.

Опыт применения у пациентов старше 18 лет ограничен.

Опыт применения у пациентов пожилого возраста старше 65 лет отсутствует.

Повышенная чувствительность к будесониду, цирроз печени, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Туберкулез, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, глаукома, катаракта, отягощенный семейный анамнез по сахарному диабету или глаукоме, беременность, период грудного вскармливания, любые другие состояния, при которых применение ГКС может привести к нежелательным эффектам

Следует тщательно оценить риск ухудшения течения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций во время лечения ГКС.

Повышенная чувствительность к нусинерсену.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром Иценко-Кушинга, например, лунообразное лицо, абдоминальное ожирение, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, артериальная гипертензия, задержка натрия с развитием отеков, повышенная экскреция калия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, красные стрии, стероидные акне, расстройство секреции половых гормонов (например, аменорея, гирсутизм, импотенция); редко - задержка роста у детей.

Со стороны органа зрения: глаукома, катаракта, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - расстройство пищеварения; нечасто - язвы желудка или двенадцатиперстной кишки; редко - панкреатит; очень редко - запор.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенный риск инфекционных заболеваний.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri), в т.ч. отек диска зрительного нерва у подростков.

Нарушения психики: часто - депрессия, раздражительность, эйфория; нечасто - психомоторная гиперактивность, тревожность; редко - агрессия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная и суставная боль, мышечная слабость и мышечные подергивания (сокращения), остеопороз; редко - остеонекроз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - аллергическая экзантема, петехии, замедление заживления ран, контактный дерматит; редко - экхимозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - повышенный риск развития тромбозов, васкулит (синдром отмены после длительной терапии).

Общие реакции: очень редко - усталость, утомляемость, общее недомогание.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Эти побочные реакции могут быть расценены как проявления постпункционного синдрома.

ГКС для ректального применения. Оказывает сильное местное противовоспалительное действие. Точный механизм действия будесонида при воспалительных заболеваниях кишечника до конца не выяснен. Данные клинико-фармакологических и контролируемых клинических исследований четко указывают на то, что механизм действия будесонида преимущественно основывается на локальном действии в кишечнике.

При ректальном применении в дозе 2 мг, которая является клинически равноэффективной для ГКС системного действия, будесонид практически не вызывает угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

При ректальном применении в дозе до 4 мг будесонид не оказывал влияния на концентрацию кортизола в плазме.

.

Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), структура которого специально разработана для лечения спинальной мышечной атрофии, представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной развития которого являются мутации в длинном плече хромосомы 5 (5q). Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (survival motor neuron1 - гена 1, отвечающего за выживание двигательных нейронов), следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN также отвечает ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. Спинальная мышечная атрофия представляет собой спектр различных клинических состояний, при этом тяжесть заболевания зависит от возраста дебюта и количества копий гена SMN2.

Нусинерсен увеличивает долю транскриптов матричной РНК (мРНК) с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site- ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника мРНК (rпре-мРНК) гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохраненной функциональной активностью.

Фармакодинамические эффекты соответствуют биологическим эффектам нусинерсена.

После приема внутрь C_max в среднем составляет 1-2 нг/мл. V_d составляет около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 85-90%. Около 90% будесонида подвергается интенсивной биотрансформации в печени с участием изоферментов CYP3A. Образующиеся метаболиты (6-β-гидроксибудесонид и 16-α-гидроксипреднизолон) обладают низкой биологической активностью (не более 1% от активности будесонида). В зависимости от типа и степени тяжести заболевания печени метаболизм будесонида при участии изоферментов CYP3A может быть снижен.

Средний T_1/2 будесонида составляет примерно 3-4 ч. Системная биодоступность у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника после приема натощак составляет около 9-13%. Среднее значение клиренса будесонида - около 10 л/мин. Будесонид выводится почками лишь в ограниченной степени.

Интратекальные инъекции нусинерсена в спинномозговую жидкость обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей спинномозговой жидкости в ткани ЦНС, являющиеся мишенями его терапевтического действия.

Средние минимальные остаточные концентрации нусинерсена в спинномозговой жидкости увеличивались примерно в 1.4-3 раза после многократного введения, достигая равновесного состояния примерно в течение 24 мес. При дополнительных введениях препарата после достижения равновесного состояния дальнейшего накопления в спинномозговой жидкости или в тканях ЦНС не ожидается.

После интратекального введения нусинерсена минимальные остаточные концентрации в плазме крови были относительно низки, по сравнению с остаточными концентрациями в спинномозговой жидкости. Медиана значений Т_max в плазме крови составляла от 1.7 до 6 ч. Наблюдалось пропорциональное дозе увеличение средних значений С_max и AUC в плазме в пределах изученного диапазона доз. После многократных введений не наблюдалось признаков кумуляции со стороны показателей, отражающих системные уровни в плазме (С_max и AUC).

Нусинерсен характеризуется широким распределением с достижением терапевтических концентраций в тканях спинного мозга, представляющих собой терапевтическую мишень. Кроме того, продемонстрировано наличие нусинерсена в нейронах и прочих клеточных популяциях спинного и головного мозга, а также в периферических тканях, в частности, в скелетных мышцах, печени и в почках.

Нусинерсен медленно метаболизируется под воздействием гидролиза, опосредованного экзонуклеазами (3’ и 5’); он не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450.

Средний расчетный терминальный T_1/2 из спинномозговой жидкости составляет 135-177 дней. Наиболее вероятный основной способ выведения - экскреция нусинерсена и его метаболитов с мочой.

При беременности применение возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Будесонид выделяется с грудным молоком. Тем не менее, ожидается, что воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, после приема матерью будесонида в терапевтическом диапазоне, будет незначительным. Решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить либо не начинать терапию будесонидом, следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы от терапии будесонидом для женщины.

Подавление воспалительного ответа и иммунной функции на фоне приема будесонида повышает склонность к тяжелому течению инфекций.

Особые опасения вызывает ветряная оспа, поскольку это обычно легкое заболевание может привести к летальному исходу у пациентов с подавленным иммунитетом. Пациентам, не переносившим ранее ветряную оспу, следует воздержаться от контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем, а в случае контакта они должны обратиться за срочной медицинской помощью.

Пациенты с ослабленным иммунитетом при контакте с больным корью должны как можно быстрее получить лечение нормальным иммуноглобулином.

Пациентам, постоянно принимающим будесонид, не следует назначать живые вакцины, в связи с возможным подавлением ответа антител на такие вакцины

Основываясь на опыте лечения пациентов на поздней стадии первичного билиарного цирроза, страдающих циррозом печени, следует ожидать повышения системной доступности будесонида у всех пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития нечеткости зрения. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Процедура люмбальной пункции сопровождается риском возникновения нежелательных реакций, таких как, головная боль, боль в спине, рвота. Потенциальные сложности могут возникнуть при введении препарата пациентам в ранней возрастной группе и пациентам со сколиозом. По решению врача может быть использованы ультразвуковой или иные визуализационные техники для облегчения интратекального введения.

При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять лабораторные тесты для определения количества тромбоцитов и показателей свертываемости крови перед введением нусинерсена.

При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять количественное определение белка в моче (предпочтительно в первой утренней порции мочи). В случае стабильного повышения содержания белка в моче рекомендуется дальнейшее обследование.

Сообщалось о гидроцефалии, не связанной с менингитом и кровотечением, у пациентов, получающих нусинерсен. Следует провести оценку развития гидроцефалии у пациентов со сниженным сознанием. Преимущества и риски лечения нусинерсеном пациентов с вентрикулоперитонеальным шунтом в настоящее время неизвестны, и необходимо тщательно оценить необходимость в продолжении лечения.

Действие сердечных гликозидов может усиливаться из-за дефицита калия.

Про одновременном применении с диуретиками может увеличиваться экскреция калия.

Есть основания полагать, что совместное применение с ингибиторами изофермента CYP3А4, включая препараты, содержащие кобицистат, приведет к повышению риска системных нежелательных явлений. Одновременного применения таких препаратов следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск системных нежелательных явлений ГКС; в этом случае следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет выявления системных нежелательных явлений ГКС.

При одновременном применении кетоконазола 200 мг 1 раз/сут перорально концентрации будесонида в плазме крови (однократная доза 3 мг) повышались примерно в 6 раз. При введении кетоконазола через 12 ч после будесонида концентрации увеличивались примерно в 3 раза. Ввиду того, что имеющихся данных недостаточно для того, чтобы давать рекомендации относительно доз, одновременного применения будесонида с кетоконазолом следует избегать.

Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3А4, такие как ритонавир, итраконазол, кларитромицин и грейпфрутовый сок, также могут вызвать существенное увеличение концентрации будесонида в плазме крови. В связи с этим их применения одновременно с будесонидом следует избегать.

Индукторы изофермента CYP3А4, в т.ч. карбамазепин и рифампицин, могут снижать системное, а также местное воздействие будесонида на слизистую оболочку кишечника. В этом случае необходима коррекция дозы будесонида.

Субстраты изофермента CYP3А4 могут конкурировать с будесонидом. Соединения и лекарственные средства, которые метаболизируются с участием CYP3А4, могут приводить к повышению концентрации будесонида в плазме крови, если конкурирующее вещество обладает большим сродством к CYP3А4, или, если будесонид обладает большим сродством к CYP3А4, то возможно повышение концентрации конкурирующего вещества в плазме крови, в таких случаях может потребоваться коррекция/снижение дозы такого препарата.

Есть данные о повышенных концентрациях эстрогенов в плазме крови и об усилении эффектов ГКС у женщин, принимавших эстрогены или пероральные контрацептивы в сочетании с будесонидом. Однако этот эффект не наблюдался в случае приема низкодозированных пероральных контрацептивов.

Теоретически нельзя исключить взаимодействие с ионообменными смолами, способными связывать стероиды (например, колестирамином), а также антацидами. При одновременном приеме этих препаратов с будесонидом в результате взаимодействия может уменьшаться лечебный эффект будесонида. Поэтому между приемом указанных препаратов следует соблюдать интервал 2 ч.

Поскольку будесонид может угнетать функцию коры надпочечников, стимуляционный тест с АКТГ для диагностики гипофизарной недостаточности может показывать ложные результаты (низкие значения).