Бумидол и Зафрилла

Симптоматическое лечение в качестве противовоспалительного и жаропонижающего средства: воспалительно-дегенеративные заболевания суставов и позвоночника (в т.ч. ревматический и ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз), суставной синдром при обострении подагры, псориатический артрит, тендинит, бурсит, радикулит, травматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата. Невралгии, миалгии, болевой синдром при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, аднексите, альгодисменорея, головная и зубная боль. Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях, при детских инфекциях, при постпрививочных реакциях у детей (в соответствующих лекарственных формах).

• лечение эндометриоза.

Принимают внутрь. Индивидуальный режим дозирования зависит от показаний, выраженности клинических проявлений, возраста пациента.

Разовая доза для взрослых и детей старше 6 лет составляет 200-400 мг. Возможен прием 3-4 раза в сутки.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 1200 мг; для детей в возрасте 12-17 лет - 1000 мг; для детей в возрасте от 6 до 12 лет - 800 мг.

Для детей младше 6 лет доза зависит от возраста и массы тела ребенка. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг/кг массы тела c интервалами между приемами препарата 6-8 ч.

Внутрь, независимо от приема пищи

До начала приема препарата Зафрилла необходимо прекратить применение любой гормональной контрацепции. В случае необходимости контрацепции используют негормональные методы (например, барьерный).

Начало приема препарата Зафрилла возможно в любой день менструального цикла.

Препарат принимают по 1 таблетке в сутки непрерывно, предпочтительно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости. Следует принимать таблетки регулярно, вне зависимости от вагинального кровотечения. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием препарата Зафрилла из следующей упаковки, не делая перерыва в приеме препарата.

В случае пропуска приема таблеток, рвоты и/или диареи (если это происходит в течение 34 ч после приема таблетки) эффективность препарата Зафрилла может снижаться. В случае пропуска приема одной или нескольких таблеток женщина должна принять только одну таблетку сразу, как только она об этом вспомнит, затем на следующий день продолжать прием таблеток в обычное время. Если всасывание препарата нарушено из-за рвоты или диареи, также следует принять одну таблетку.

Длительность приема препарата - 6 месяцев. Решение о дальнейшей терапии диеногестом принимается врачом в зависимости от клинической картины.

Особые группы пациенток

Применение препарата у девочек-подростков в возрасте до 18 лет противопоказано, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности диеногеста в данной возрастной категории.

Обоснованные показания к применению препарата Зафрилла у пациенток пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют.

Препарат Зафрилла противопоказан пациенткам с заболеванием печени тяжелой степени - текущим или в анамнезе (см. раздел "Противопоказания").

Отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции доз у пациенток с нарушением функции почек.

Повышенная чувствительность к ибупрофену; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения или язвенное кровотечение в активной фазе или в анамнезе (2 или более подтвержденных эпизода язвенной болезни или язвенного кровотечения); кровотечения или перфорация язвы органов ЖКТ в анамнезе, спровоцированные применением НПВС; тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA); выраженные нарушения функции почек и/или печени; заболевания зрительного нерва, "аспириновая триада", нарушения кроветворения; период после проведения аортокоронарного шунтирования; внутричерепное или другое кровотечение; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция), геморрагические диатезы; III триместр беременности.

С осторожностью: одновременный прием других НПВС; наличие в анамнезе однократного эпизода язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или язвенного кровотечения ЖКТ; гастрит, энтерит, колит, наличие инфекции Helicobacter pylori, язвенный колит; бронхиальная астма или аллергические заболевания в стадии обострения или в анамнезе; системная красная волчанка или смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) - повышен риск асептического менингита; ветряная оспа; почечная недостаточность, в т.ч. при обезвоживании (КК менее 30-60 мл/мин), нефротический синдром, печеночная недостаточность, цирроз печени с портальной гипертензией; гипербилирубинемия; артериальная гипертензия и/или сердечная недостаточность; цереброваскулярные заболевания; заболевания крови неясной этиологии (лейкопения и анемия); тяжелые соматические заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; курение; частое употребление алкоголя; одновременное применение лекарственных средств, которые могут увеличить риск возникновения язв или кровотечения, в частности, пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина) или антиагрегантов (в т.т ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела); I-II триместр беременности; период грудного вскармливания; пожилой возраст.

Применение препарата Зафрилла противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска, часть которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент:

• острый венозный тромбофлебит, венозные тромбоэмболии (ВТЭ);
• заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с ангиопатией;
• тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации показателей функции печени;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• диагностированные гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочной железы, или подозрение на них;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• повышенная чувствительность к диеногесту или любому из вспомогательных веществ;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения диеногеста в данной возрастной группе).

Если какое-либо из данных состояний/заболеваний/факторов риска разовьется на фоне применения препарата, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых осложнений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, наличие ВТЭ в личном и семейном анамнезе.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нарушения кроветворения (анемия, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности - неспецифические аллергические реакции и анафилактические реакции, реакции со стороны дыхательных путей (бронхиальная астма, в т.ч. ее обострение, бронхоспазм, одышка, диспноэ), кожные реакции (зуд, крапивница, пурпура, отек Квинке, эксфолиативные и буллезные дерматозы, в т.ч. токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), аллергический ринит, эозинофилия; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. отек лица, языка и гортани, одышка, тахикардия, артериальная гипотензия (анафилаксия, отек Квинке или тяжелый анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, тошнота, диспепсия (в т.ч. изжога, вздутие живота); редко - диарея, метеоризм, запор, рвота; очень редко - пептическая язва, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровавая рвота, в некоторых случаях с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста, язвенный стоматит, гастрит; частота неизвестна - обострение колита и болезни Крона.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит и желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность (компенсированная и декомпенсированная), особенно при длительном применении, в сочетании с повышением концентрации мочевины в плазме крови и появлением отеков, гематурии и протеинурии; нефритический синдром, нефротический синдром, папиллярный некроз, интерстициальный нефрит, цистит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; очень редко - асептический менингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - сердечная недостаточность, периферические отеки; при длительном применении повышен риск тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда, инсульт), повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхиальная астма; бронхоспазм; одышка.

Со стороны лабораторных показателей: возможно - снижение содержания гематокрита или гемоглобина, увеличение времени кровотечения, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, уменьшение клиренса креатинина, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности печеночных трансаминаз.

Нежелательные реакции (НР) чаще возникают в первые месяцы после начала терапии препаратом Зафрилла и уменьшаются при продолжении лечения. Возможны изменения характера кровотечений, например, "мажущие" кровянистые выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея. Самыми частыми НР, отмечаемыми при лечении диеногестом, являются головная боль, дискомфорт в молочных железах, депрессивное настроения и акне. Кроме того, у большинства пациенток, получающих диеногест, изменяется характер менструальных кровотечений. В течение первых 90 дней терапии диеногестом наблюдались следующие виды нарушений менструального цикла: аменорея, нечастые кровотечения, частые кровотечения, нерегулярные кровотечения, длительные кровотечения.

Ниже приведены НР, отмеченные при применении диеногеста.

НР, возможные при применении диеногеста, распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA, с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ. Частота определяется как "часто" (≥1/100 до <1/10) и "нечасто" (≥1/1000 до <1/100). Частота НР рассчитана по обобщенным данным четырех клинических исследований, включавших 332 пациентки (100%).

НПВС, производное фенилпропионовой кислоты. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Механизм действия связан с угнетением активности ЦОГ - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Анальгезирующее действие обусловлено как периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов), так и центральным механизмом (ингибированием синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе). Подавляет агрегацию тромбоцитов.

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуясь антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть активности ципротерона ацетата.

Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке женщины, обладая лишь 10% относительного сродства к рецепторам прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест обладает мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз за счет подавления трофических эффектов эстрадиола в отношении аутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Другие фармакологические свойства диеногеста, такие как иммуномодулирующее и антиангиогенное, вероятно, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Преимущество диеногеста по сравнению с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, было продемонстрировано у 198 пациенток в клиническом исследовании продолжительностью 3 месяца. Тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0-100 мм). После 3 месяцев лечения диеногестом было показано статистически значимое различие с плацебо (Δ=12.3 мм; 95% ДИ: 6.4-18.1; р<0.0001), а также клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходными показателями (среднее уменьшение = 27.4 ± 22.9 мм).

Через 3 месяца лечения у 37.3% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 50% и более без соответствующего увеличения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (в группе плацебо: у 19.8%); у 18.6% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 75% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 7.3%).

В продленной открытой фазе данного плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, при продолжительности лечения до 15 месяцев.

Результаты плацебо-контролируемой части исследования подтверждались результатами, полученными в исследовании с группой активного контроля (прием агониста ГнРГ) продолжительностью 6 месяцев у 252 пациенток с эндометриозом.

В трех исследованиях, в которых в общей сложности приняло участие 252 пациентки, получавшие суточную дозу диеногеста 2 мг, было продемонстрировано существенное уменьшение эндометриоидных очагов через 6 месяцев лечения.

В небольшом исследовании (n = 8 в каждой дозовой группе) показано, что диеногест в суточной дозе 1 мг через 1 месяц вызывал развитие ановуляторного статуса. Изучение контрацептивной эффективности диеногеста в более крупных исследованиях не проводилось.

В период терапии диеногестом отмечается умеренное снижение концентрации эндогенных эстрогенов. В настоящее время отсутствуют данные долгосрочного исследования минеральной плотности костей (МПК) и риска переломов при приеме диеногеста.

МПК оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 месяцев применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было. После такого же периода лечения лейпрорелина ацетатом (ЛА) у 29 пациенток отмечено снижение МПК на 4.04% ± 4.84 (Δ между группами = 4.29%; 95% ДИ: 1.93 - 6.66; р <0.0003).

Во время применения диеногеста продолжительностью до 15 месяцев значительного влияния препарата на стандартные лабораторные параметры, включая гематологию, химический состав крови, показатели ферментов печени, липидов и гликированного гемоглобина, не наблюдалось.

В исследовании продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста, у 103 пациенток среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) по сравнению с исходным показателем составило - 1.2%. Через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения у группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК в сторону исходного показателя до уровня - 0.6%.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.

При приеме внутрь ибупрофен практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи замедляет скорость всасывания. Метаболизируется в печени (90%). T_1/2 составляет 2-3 ч.80% дозы выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов (70%), 10% - в неизмененном виде; 20% выводится через кишечник в виде метаболитов.

Всасывание

Диеногест быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в диапазоне доз от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с альбумином в плазме крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в плазме крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Концентрация диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в плазме крови после ежедневного применения возрастает примерно в 1.24 раза, достигая C_ss через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового применения.

Фармакокинетика у особых групп пациенток

Пациентки с почечной недостаточностью. Исследований фармакокинетики диеногеста у пациенток с нарушением функции почек не проводилось.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика диеногеста у пациенток с печеночной недостаточностью не изучалась.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Данные о применении диеногеста у беременных женщин очень ограничены. В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности при введении диеногеста не выявлено. Применение препарата в период беременности противопоказано в связи с отсутствием необходимости терапии эндометриоза в период беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Зафрилла в период грудного вскармливания противопоказан. Исследования на животных показали, что диеногест проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли диеногест в грудное молоко человека. Следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом Зафрилла .

Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от приема препарата Зафрилла принимается исходя из оценки соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии диеногестом для женщины.

Возможно применение по показаниям в рекомендуемых дозах.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

У больных пожилого возраста наблюдается повышенная частота побочных реакций на фоне применения НПВС, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, в некоторых случаях с летальным исходом.

Обоснованные показания к применению препарата Зафрилла у пациенток пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют.

Рекомендуется назначать ибупрофен максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов. В случае необходимости системного применения более 10 дней, необходимо проконсультироваться с врачом.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь.

Применение НПВС у пациентов с ветряной оспой может быть связано с повышенным риском развития тяжелых гнойных осложнений инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и подкожно-жировой клетчатки (например, некротизирующего фасциита). В связи с этим рекомендуется избегать применения ибупрофена при ветряной оспе.

Ибупрофен подавляет ЦОГ и синтез простагландинов, воздействует на овуляцию, нарушая женскую репродуктивную функцию (обратимо после отмены лечения).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, отмечающим головокружение, сонливость, заторможенность или нарушения зрения при приеме ибупрофена, следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Перед началом применения препарата необходимо исключить беременность. Во время применения препарата при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Фертильность

На основании имеющихся данных, во время применения препарата у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако диеногест в дозировке 2 мг не является контрацептивным препаратом.

По имеющимся данным, физиологический менструальный цикл возвращается к норме в течение 2 месяцев после прекращения лечения диеногестом.

Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только гестагенный компонент, по сравнению с пациентками, принимающими комбинированные пероральные контрацептивы. Таким образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед применением диеногеста.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин применение диеногеста влияет на характер менструальных кровотечений.

При применении диеногеста возможно усиление маточного кровотечения, например, у женщин с аденомиозом матки и лейомиомами матки. При тяжелом и продолжительном кровотечении возможно развитие анемии (иногда тяжелой). В случае анемии следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Нарушения кровообращения

В процессе эпидемиологических исследований показана недостаточно убедительная взаимосвязь между применением монопрепаратов прогестагена и повышением риска инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. В большей степени риск сердечно-сосудистых и церебральных заболеваний связан с возрастом, наличием артериальной гипертензии и курением. У женщин с гипертензией риск развития инсульта при приеме монопрепаратов прогестагена может незначительно увеличиваться. В отдельных исследованиях показано небольшое и статистически незначимое увеличение риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии) при использовании монопрепаратов прогестагена. Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются наличие ВТЭ в анамнезе у пациентов или в семейном анамнезе (ВТЭ у брата/сестры или родителя в возрасте менее 50 лет), возраст, ожирение, длительная иммобилизация, серьезное оперативное вмешательство или обширная травма. В таких случаях следует прекратить прием диеногеста (не менее чем за четыре недели до плановой операции) и возобновлять прием не ранее чем через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза применение препарата следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил незначительное увеличение относительного риска (ОР = 1.24) развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, принимающих на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно комбинированные (эстроген + гестаген). Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов (КОК).

Поскольку РМЖ редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих или недавно принимавших КОК, невелико по сравнению с общим риском РМЖ. Риск диагностирования РМЖ у женщин, применяющих монопрепараты прогестагена, примерно соответствует таковому при приеме КОК. Однако данные по монопрепаратам прогестагена получены в значительно меньших популяциях пациенток и являются менее убедительными, чем данные по КОК. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой РМЖ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, их биологическим действием или сочетанием этих факторов. У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, выявляются более ранние клинические стадии РМЖ в сравнении с женщинами, никогда их не принимавших.

В редких случаях сообщалось о доброкачественных, и еще реже злокачественных опухолях печени у пациенток, принимающих диеногест. В отдельных случаях эти опухоли приводили к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Если у женщины, принимающей препарат, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПК)

На фоне приема диеногеста было отмечено снижение МПК, поэтому необходимо оценивать ожидаемую пользу его применения по отношению к возможному риску для каждой пациентки, принимая во внимание возможность возникновения факторов риска развития остеопороза, особенно у пациенток с повышенным риском остеопороза, т.к. во время лечения диеногестом происходит умеренное снижение концентрации эндогенных эстрогенов. Женщинам любого возраста важно принимать препарат кальция и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.

Другие состояния

Необходимо тщательное наблюдение за пациентками с наличием в анамнезе депрессии. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В целом показано, что препарат не влияет на АД у женщин с нормальным АД. Тем не менее, если на фоне применения диеногеста возникает хроническая, клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат и начать гипотензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, которые впервые появились во время беременности или предшествующего приема половых гормонов, препарат необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Пациентки с сахарным диабетом, особенно при наличии гестационного сахарного диабета в анамнезе, в период терапии диеногестом нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме необходимо избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового облучения в период применения препарата.

В период терапии препаратом могут возникать персистирующие фолликулы в яичниках (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов не имеют клинических проявлений, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Лактоза

В одной таблетке препарата Зафрилла содержится 62.8 мг лактозы моногидрата. Находящимся на безлактозной диете пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, применение препарата противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено отрицательного влияния препарата Зафрилла на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца применения препарата) отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

При одновременном применении ибупрофен уменьшает действие антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов), диуретиков (фуросемида, гидрохлоротиазида).

При одновременном применении с антикоагулянтами возможно усиление их действия.

При одновременном применении с ГКС повышается риск развития побочного действия со стороны ЖКТ.

При одновременном применении ибупрофен может вытеснять из соединений с белками плазмы крови непрямые антикоагулянты (аценокумарол), производные гидантоина (фенитоин), пероральные гипогликемические препараты производные сульфонилмочевины.

При одновременном применении с амлодипином возможно небольшое уменьшение антигипертензивного действия амлодипина; с ацетилсалициловой кислотой - уменьшается концентрация ибупрофена в плазме крови; с баклофеном - описан случай усиления токсического действия баклофена.

При одновременном применении с варфарином возможно увеличение времени кровотечения, наблюдались также микрогематурия, гематомы; с каптоприлом - возможно уменьшение антигипертензивного действия каптоприла; с колестирамином - умеренно выраженное уменьшение абсорбции ибупрофена.

При одновременном применении с лития карбонатом повышается концентрация лития в плазме крови.

При одновременном применении с магния гидроксидом повышается начальная абсорбция ибупрофена; с метотрексатом - повышается токсичность метотрексата.

Одновременное применение НПВС и сердечных гликозидов может привести к усугублению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации и увеличению концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

Существуют данные о вероятности увеличения концентрации метотрексата в плазме крови на фоне применения НПВС.

При одновременном применении НПВС и циклоспорина увеличивается риск нефротоксичности.

НПВС могут снижать эффективность мифепристона поэтому прием НПВС следует начинать не ранее, чем через 8-12 дней после окончания приема мифепристона .

При одновременном применении НПВС и такролимуса возможно увеличение риска нефротоксичности.

Одновременное применение НПВС и зидовудина может привести к повышению гематотоксичности. Имеются данные о повышенном риске возникновения гемартроза и гематом у ВИЧ-положительных пациентов с гемофилией, получавших совместное лечение зидовудином и ибупрофеном.

У пациентов, получающих совместное лечение НПВС и антибиотиками хинолонового ряда, возможно увеличение риска возникновения судорог.

У пациентов, получающих одновременно НПВС и миелотоксические препараты, усиливается гематотоксичность.

При одновременном применении ибупрофена и цефамандола, цефоперазона, цефотетана, вальпроевой кислоты, пликамицина увеличивается частота развития гипопротромбинемии.

При одновременном применении ибупрофена и лекарственных средств, блокирующих канальцевую секрецию, отмечается снижение выведения и повышение плазменной концентрации ибупрофена.

При одновременном применении ибупрофена и индукторов микросомального окисления (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) происходит увеличение продукции гидроксилированных активных метаболитов, повышение риска развития тяжелых интоксикаций.

Влияние других лекарственных средств на диеногест

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием изоферментов системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в слизистой оболочке кишечника и печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3А4 могут влиять на метаболизм гестагенов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать НР, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать НР.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов)

Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и растительные лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном применении рифампицина с комбинацией эстрадиола валерат + диеногест отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC_{(0-24 ч)}, была снижена на 83%.
Лекарственные средства с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов При одновременном применении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита C могут увеличивать или уменьшать концентрации прогестагена в плазме крови. Суммарные эффекты этих изменений в некоторых случаях могут быть клинически значимыми.

Лекарственные средства, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом изофермента CYP3А4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение высокоактивных ингибиторов CYP3А4 может повышать концентрации диеногеста в плазме крови.

Одновременное применение с сильным ингибитором ферментов CYP3А4 кетоконазолом приводило к увеличению величины AUC_{(0-24 ч)} диеногеста в равновесной концентрации в 2.9 раз. Одновременное применение умеренного ингибитора эритромицина повышало AUC_{(0-24 ч)} диеногеста в равновесной концентрации в 1.6 раз.

Влияние диеногеста на другие лекарственные средства

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие диеногеста с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми посредством изоферментов системы цитохрома P450, маловероятно.

Примечание: для уточнения возможного взаимодействия см. инструкции по применению сопутствующих лекарственных препаратов.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность диеногеста.

Другие виды взаимодействия

Применение гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков - переносчиков, например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена, показатели свертывания крови и фибринолиза.

Обычно это взаимодействие не выходит за рамки нормальных лабораторных показателей.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, "мажущие" кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.