Бупивакаин и Канамицин

Для парентерального применения: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к канамицину микроорганизмами; туберкулез (в случае устойчивости микобактерий к стрептомицину и фтивазиду).

Для приема внутрь: кишечные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой (в т.ч. дизентерия, дизентерийное бактерионосительство, бактериальный колит, энтероколит); подготовка к операциям на органах ЖКТ.

Для местного применения в офтальмологии: конъюнктивит, блефарит, кератит, язвы роговицы.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и возраста.

Бупивакаин должен применяться только врачами, имеющими опыт проведения местной анестезии или под их наблюдением. Следует использовать минимальную дозу, позволяющую достигнуть адекватной анестезии.

При инфекциях нетуберкулезной этиологии взрослым в/м или в/в (капельно) вводят по 500 мг каждые 8-12 ч, суточная доза составляет 1-1.5 г; максимальная разовая доза - 1 г с интервалом между введениями 12 ч, максимальная суточная доза - 2 г. Длительность лечения - 5-7 дней. Детям вводят только в/м, максимальная суточная доза - 15 мг/кг, кратность введения - 2-3 раза/сут.

При туберкулезе взрослым - 1 г 1 раз/сут, детям - по 15 мг/кг. Вводят в течение 6 дней ежедневно, на 7-й день - перерыв. Количество курсов и общая продолжительность лечения определяются индивидуально.

Канамицин вводят в полости (плевральную, полость сустава) в виде водного раствора, применяют в виде аэрозоля и тепловлажных ингаляций.

При проведении перитонеального диализа 1-2 г растворяют в 500 мл диализирующей жидкости.

При почечной недостаточности следует уменьшить дозу или увеличить интервалы между введениями.

При приеме внутрь разовая доза для взрослых составляет 0.5-1 г. Для детей доза составляет 50 мг/кг/сут. Частота применения зависит от показаний.

Гиперчувствительность к бупивакаину или к другим местным анестетикам амидного типа; состояния, при которых противопоказано проведение эпидуральной анестезии: текущие заболевания ЦНС, такие как менингит, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние, а также новообразования ЦНС; туберкулез позвоночника; пернициозная анемия с подострой комбинированной дегенерацией спинного мозга; гнойничковое поражение кожи в месте предполагаемой пункции или граничащее с местом пункции; кардиогенный или гиповолемический шок; нарушение свертываемости крови или сопутствующая антикоагулянтная терапия; детский возраст до 12 лет.

Бупивакаин не используется для проведения в/в регионарной анестезии (блокада по Биру).

С осторожностью: пожилой возраст; ослабленные пациенты; AV-блокада II и III степени; нарушение функции печени и почек тяжелой степени; беременность; совместное применение с антиаритмическими средствами III класса (например, амиодарон); совместное применение с другими местными анестетиками или препаратами, имеющими структурное сходство с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты lB класса (например, лидокаин, мексилетин); парацервикальная блокада.

Нарушение функции печени, снижение слуха (в т.ч. в результате поражения слухового нерва), непроходимость ЖКТ, повышенная чувствительность к канамицину и другим аминогликозидам в анамнезе.

Для парентерального введения: тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией, неврит VIII пары ЧМН, беременность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: онемение языка, головокружение, нечеткость зрения, мышечный тремор, сонливость, судороги, потеря сознания, невропатия, повреждение периферических нервов, арахноидит, парез, параплегия. В области анестезии возможны парестезии, ослабление тонуса сфинктеров.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: уменьшение сердечного выброса, блокады сердца, артериальная гипотензия, брадикардия, желудочковые аритмии, остановка сердца, аритмия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны мочевыводящей системы: задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы: апноэ.

Со стороны органа зрения: диплопия.

Аллергические реакции: кожные проявления, в тяжелых случаях - анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия); при длительном приеме внутрь – синдром мальабсорбции (диарея, метеоризм, светлый, пенистый, масляный стул).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, слабость, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, покалывания, парестезии, эпилептические припадки); при парентеральном введении (главным образом при в/в и внутриполостном) возможна нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (звон или ощущение закладывания в ушах, снижение слуха вплоть до необратимой глухоты), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота), неврит слухового нерва; при местном применении - ощущение инородного тела в глазу (в течение 3-5 мин), слезотечение, отек и гиперемия век.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, нарушение функции почек (цилиндрурия, микрогематурия, альбуминурия).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, отек Квинке.

Местный анестетик длительного действия амидного типа, в 4 раза сильнее лидокаина. Обратимо блокирует проведение импульса по нервному волокну за счет влияния на натриевые каналы. Может оказывать аналогичный эффект в головном мозге и миокарде.
Оказывает гипотензивное действие, замедляет ЧСС. Послеоперационная анальгезия поддерживается в течение 7-14 ч при межреберной блокаде. После однократной эпидуральной инъекции длительность эффекта при использовании концентрации 5 мг/мл составляет от 2 до 5 ч, и до 12 ч – при периферической блокаде нерва.
Использование растворов в концентрации 2.5 мг/мл оказывает меньший эффект на двигательные нервы.

Антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия, продуцируемый Streptomyces kanamyceticus. Оказывает бактерицидное действие.

Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; грамположительных кокков: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу).

К канамицину малочувствительны или устойчивы Pseudomonas spp., Streptococcus spp.

К канамицину устойчивы анаэробные бактерии, дрожжи, вирусы и большинство простейших.

Системная абсорбция бупивакаина зависит от дозы, метода его введения и васкуляризации области введения.
Анестезирующее действие наступает быстро; по сравнению с другими местноанестезирующими средствами анестезирующее действие бупивакаина значительно длиннее. Отмечено, что после возвращения чувствительности еще некоторое время сохраняется болеутоляющий эффект, что дает возможность уменьшать дозы анальгетиков. Бупивакаин полностью абсорбируется из эпидурального пространства; абсорбция носит двухфазный характер. T_Cmax в плазме крови при проведении каудальной эпидуральной и проводниковой анестезии – 30-45 мин, с последующим снижением до незначительного уровня в течение 3-6 ч. Общий плазменный клиренс бупивакаина составляет 580 мл/мин, V_d – 73 л. Конечный T_1/2 – 2.7 ч.

Бупивакаин подвергается метаболизму в печени, главным образом, путем конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Бупивакаин выводится главным образом почками, только 6% выводится в неизмененном виде с мочой.

Бупивакаин проникает через плаценту путем пассивной диффузии. Связь с белками плазмы в организме плода ниже, чем в организме матери, концентрация несвязанной фракции в организме плода и матери одинакова. Секретируется с молоком матери.

Фармакокинетические параметры могут быть значительно изменены факторами, влияющими на уровень pH мочи и почечный кровоток, в зависимости от пути введения бупивакаина и возраста пациента, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек.

При приеме внутрь практически не абсорбируется (через неповрежденную слизистую оболочку кишечника всасываются лишь около 1%, через поврежденную или изъязвленную слизистую оболочку ЖКТ могут всасываться большие количества), оказывает местное действие. Время достижения C_max при в/м введении - 0.5-1.5 ч, после 30 мин в/в инфузии – 30 мин, после 60 мин в/в инфузии – 15 мин. C_max после в/в или в/м введения 7.5 мг/кг – 22 мкг/мл. Проникает в плевральную полость, лимфатическую, синовиальную и перитонеальную жидкости, сыворотку крови, бронхиальный секрет и желчь. В желчи C_max достигается через 6 ч. Высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие концентрации - в желчи, грудном молоке, водянистой влаге, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации – в мышцах, жировой ткани и костях. В норме канамицин не проходит через ГЭБ, однако при воспалении мозговых оболочек концентрация препарата в спинномозговой жидкости достигает 30-60% от таковой в плазме. У новорожденных создаются более высокие концентрации в спинномозговой жидкости, чем у взрослых. Проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости. V_d у взрослых – 0.26 л/кг, у детей – 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте до 1 недели и массой тела менее 1.5 кг - до 0.68 л/кг, в возрасте до 1 недели и массой тела более 1.5 кг - до 0.58 л/кг, у больных муковисцидозом – 0.3-0.39 л/кг. Не метаболизируется.

T_1/2 у взрослых – 2-4 ч, у новорожденных – 5-8 ч, у детей более старшего возраста – 2.5-4 ч. Конечный T_1/2 – более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо). После парентерального введения выводится почками путем клубочковой фильтрации преимущественно в неизмененном виде (70-95% обнаруживается в моче через 24 ч), при приеме внутрь – с калом. T_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьирует в зависимости от степени нарушения функции до 100 ч, у больных с муковисцидозом – 1-2 ч, у больных с ожогами и гипертермией T_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса. Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее эффективен (25% за 48-72 ч).

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Проведение парацервикальной блокады противопоказано.

При необходимости применения бупивакаина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Определенные виды блокад могут быть связаны с серьезными неблагоприятными реакциями.

Эпидуральная анестезия может сопровождаться угнетением сердечно-сосудистой системы, особенно на фоне гиповолемии. Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции сердечно-сосудистой системы.

В редких случаях при ретробульбарном введении возможно проникновение бупивакаина в краниальное субарахноидальное пространство, при этом возникает временная слепота, сердечно-сосудистый коллапс, апноэ и судороги. Эти симптомы требуют незамедлительного лечения.

При ретробульбарном и перибульбарном введении местных анестетиков существует небольшой риск возникновения стойкого нарушения функции нарушения глазных мышц.
Основными причинами является травма и/или местное токсическое действие введенного бупивакаина на мышцы и/или нервы.

Случайное внутрисосудистое введение местных анестетиков в области головы и шеи даже в низких дозах может вызывать симптомы токсичности со стороны со стороны ЦНС.

Парацервикальная блокада иногда приводит к брадикардии/тахикардии у плода, поэтому следует тщательно мониторировать сердечный ритм у плода.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II или III стадии, поскольку местные анестетики могут снижать проводимость миокарда. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени или почек тяжелой степени, пожилых или ослабленных пациентов.

Пациенты, получающие антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон), должны находиться под тщательным наблюдением с контролем ЭКГ с учетом риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы из-за возможного аддитивного эффекта.

Не применять одновременно или последовательно с другими антибиотиками, обладающими ототоксическими и нефротоксическими свойствами (в т.ч. со стрептомицином, мономицином, неомицином, гентамицином, флоримицином), совместно с диуретиками (в т.ч. в фуросемидом, маннитолом) и миорелаксантами (усиление и увеличение длительности миорелаксации).

С осторожностью и только по жизненным показаниям применять при миастении, паркинсонизме, ботулизме (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста.

При появлении симптомов побочного действия канамицин следует отменить.

В период лечения рекомендуется контролировать функцию почек и проводить аудиометрию - не реже 1 раза в неделю при лечении инфекций нетуберкулезной этиологии и не реже 1 раза в месяц при лечении туберкулеза.

При в/в или внутриплевральном введении в случае появления признаков угнетения дыхания следует прекратить введение канамицина и немедленно ввести в/в раствор хлористого кальция и п/к раствор прозерина с атропином. При необходимости больного переводят на управляемое дыхание.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости. При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии. В связи с возможностью развития нервно-мышечной блокады в/в введение неразбавленного канамицина не рекомендуется. При печеночной коме применяют с целью длительного угнетения бактерий кишечной флоры для уменьшения интоксикации аммиаком.

С осторожностью и только по жизненным показаниям применять у недоношенных детей, у детей в возрасте до 1 месяца.

При одновременном применении с антиаритмическими препаратами, обладающими местноанестезирующей активностью, повышается риск аддитивного токсического действия.

При одновременном применении с барбитуратами возможно уменьшение концентрации бупивакаина в крови.

При одновременном применении бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины, пенициллины) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью снижают эффект аминогликозидов.

При одновременном применении налидиксовая кислота, полимиксин, цисплатин и ванкомицин увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности.

При одновременном применении диуретики (особенно фуросемид), цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды и НПВС, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность.

Циклопропан увеличивает риск развития апноэ при внутрибрюшинном введении канамицина.

Парентеральное введение индометацина увеличивает риск развития токсических действий аминогликозидов (увеличение T_1/2 и снижение клиренса).

Канамицин снижает эффект антимиастенических лекарственных средств, усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов, общих анестетиков и полимиксинов.

При одновременном применении метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды в качестве препаратов для ингаляционной анестезии, опиоидные анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами), увеличивают риск возникновения нефротоксического действия и остановки дыхания (в результате усиления нервно-мышечной блокады).

Канамицин фармацевтически несовместим с стрептомицином, гентамицином, мономицином, пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином В, эритромицином, нитрофурантоином, виомицином.