Бупраксон и Ксалкори

Послеоперационный болевой синдром (сильной и средней интенсивности), болевой синдром, обусловленный травмами и ожогами, при проведении диагностических процедур.

• распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

Ксалкори применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза/сут.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 ч или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 ч). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза/сут. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз/сут.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичности^а

^а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).

^б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Таблица 2. Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.

^а критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^б при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.

^в не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.

^г 2 степень - проявляются сопутствующие симптомы, необходимо медицинское вмешательство; 3 степень - тяжелая, необходимо медицинское вмешательство; 4 степень - жизнеугрожающая, необходимо срочное медицинское вмешательство.

^д постоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени

Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори до 250 мг 1 раз/сут. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза/сут (см. раздел "Фармакологические свойства"). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

Состояния, которые могут повлечь за собой нарушение дыхания либо уже сопровождаются угнетением дыхательного центра или выраженным угнетением ЦНС; одновременное применение с ингибиторами МАО, как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены; стоматит и мукозит, язвенно-некротические и воспалительные поражения слизистой оболочки полости рта; лекарственная зависимость, в т.ч. опиоидная; судорожные состояния; черепно-мозговая травма; острая алкогольная интоксикация; бронхиальная астма, астматический статус; легочно-сердечная недостаточность; нарушения ритма сердца (наджелудочковая и желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий, фибрилляция и трепетание желудочков, экстрасистолия); паралитический илеус; острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза; применение при беременности и в период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к бупренорфину, налоксону.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность; печеночная и/или почечная недостаточность; микседема; гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность; угнетение ЦНС; токсический психоз; гиперплазия предстательной железы; стриктуры уретры; алкоголизм; пожилой и старческий возраст.

• нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН;
• нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности);
• гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью

Препарат Ксалкори следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QT_c, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел "Особые указания"), а также при нарушении функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные эффекты данной комбинации определяются входящим в ее состав бупренорфином.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница.

Со стороны нервной системы: очень часто - седативный эффект; часто - слабость, головокружение, головная боль; редко - шум в ушах, спутанность сознания, сонливость, слабость/утомляемость, заторможенность, замедление скорости психических и двигательных реакций, невнятная речь, парестезия, эйфория, нервозность, депрессия, психоз. При длительном применении возможно развитие привыкания и опиоидной зависимости.

Со стороны кожных покровов: редко - цианоз, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочеиспускания.

Со стороны обмена веществ: редко - потливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - рвота, сухость во рту, запор.

Со стороны дыхательной системы: редко - угнетение дыхательного центра, одышка, гиповентиляция.

Со стороны органов чувств: часто - миоз, нечеткость зрения, диплопия; очень редко - конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, редко - тахикардия, брадикардия, озноб/ощущение холода, "приливы" крови.

В случае передозировки: за счет действия бупренорфина возможны тошнота, рвота, седативный эффект, сонливость, миоз, угнетение дыхания.

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз, снижение аппетита, повышенная утомляемость, головокружение и невропатия.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия (в т.ч. синусовая); часто - снижение ЧСС, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, обморок.

Со стороны органов чувств: очень часто - нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто - диспепсия; нечасто - печеночная недостаточность, перфорация ЖКТ.

Лабораторные показатели: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз* (АЛТ, АСТ, ГГТ), нарушение функции печени; часто - повышение активности щелочной фосфатазы.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; часто - лимфопения, анемия, снижение гемоглобина; нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - невропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная невропатия и мотосенсорная невропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полиневропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто - ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто - отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

* Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.

Комбинированное лекарственное средство. При сублингвальном применении фармакологическое действие определяется входящим в состав препарата бупренорфином.

Бупренорфин - опиоидный анальгетик, полусинтетическое производное тебаина. Относится к частичным агонистам подтипа μ-опиоидных рецепторов и частичным антагонистам κ-опиоидных рецепторов. По выраженности анальгезирующего действия в эквивалентных дозах аналогичен морфину. Как частичный агонист опиоидных рецепторов угнетает дыхание, влияет на гладкую мускулатуру, хотя и в меньшей степени, чем морфин и другие опиаты, имеет меньший по сравнению с ними потенциал развития физической зависимости. В то же время, активация р-опиоидных рецепторов определяет определенный аддиктивный потенциал бупренорфина.

Налоксон - антагонист опиоидных рецепторов. Эффективно устраняет или ослабляет эффекты опиатов и опиоидов. Восстанавливает дыхание, уменьшает седативное и эйфоризирующее действие. Может вызывать синдром отмены опиатов при их предварительном введении с целью обезболивания или у наркозависимых людей, использующих опиоидные анальгетики. Фармакологическое действие развивается только при парентеральном (в/в, в/м, п/к) применении. При сублингвальном пути введения практически не попадает в системный кровоток и не оказывает эффекта.

Фармакодинамические эффекты отсутствуют. Налоксон практически не проявляет фармакологической активности при приеме внутрь, отношение эффективности налоксона при пероральном и парентеральном введении составляет 1:50.

Начало действия бупренорфина после сублингвального применения данной комбинации наступает через 30 мин. Максимальное действие наблюдается через 3 ч. Длительность анальгезирующего действия - 5 ч.

Противоопухолевый препарат. Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK. Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Бупренорфин

При сублингвальном приеме бупренорфин хорошо всасывается. Системная биодоступность составляет 50-55%. С_max в плазме крови после приема 400 мкг бупренорфина достигается через 2 ч и составляет в среднем 1.13 нг/мл. Бупренорфин хорошо проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы крови, в первую очередь с α- и β-глобулинами составляет 96%. V_d бупренорфина составляет 2.5 л, что указывает на его активный захват органами организма. Бупренорфин подвергается метаболизму в печени путем N-дезалкилирования с образованием норбупренорфина с участием изофермента CYP3A4, с последующим глюкуронированием, с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит - норбупренорфин не обладает существенной анальгезирующей активностью и также подвергается глюкуронированию.

T_1/2 бупренорфина из плазмы крови составляет 24-42 ч. Выводится в виде метаболитов почками - 30% и с желчью - 69%; в неизмененном виде - около 1%.

Налоксон

При сублингвальном приеме налоксон практически не всасывается. Системная биодоступность составляет менее 5%. Концентрация в плазме крови не являются клинически значимыми. Связывание с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином, составляет 45%.

Всосавшиеся незначительные количества налоксона, входящего в состав данной комбинации, не создают терапевтических концентраций в плазме крови и не оказывают влияния на эффекты и метаболизм бупренорфина. Налоксон быстро метаболизируется в печени, подвергаясь прямой глюкуронизации до налоксон-3-глюкуронида, а также N-дезалкилированию и восстановлению (по 6-оксогруппе). T_1/2 налоксона составляет 2-12 ч. Метаболиты выводятся преимущественно почками.

Всасывание и распределение

После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4.8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)) в диапазоне доз 200 мг-300 мг 2 раза/сут возрастают в большей степени относительно принятой дозы.

При приеме кризотиниба 2 раза/сут равновесная концентрация достигается в течение 15 дней.

Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUC_inf и C_max приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации. Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина. Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2 фазы.

При однократном приеме кризотиниба терминальный Т_1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз/сут (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин), т.к. равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и C_max кризотиниба повышались на 79% и 34%, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. раздел "Способ применения и дозы"). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).

Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности АСТ (АСТ) или АЛТ (АЛТ) более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность АСТ не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Т.к. кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Возраст

Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол

Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23-37% выше, чем у представителей других этнических групп.

Применение у детей

Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца

У всех пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза/сут, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QT_c. В дополнение к этому было установлено, что снижение ЧСС связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения кризотиниба при беременности не проводилось. Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

Женщин детородного возраста следует предупредить о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие Ксалкори , должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении препарата Ксалкори при беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб с грудным молоком. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано назначение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

Налоксон включен в данную комбинацию с целью увеличения наркологической безопасности при использовании последнего. В случае немедицинского применения лекарственных препаратов, содержащих данную комбинацию (в связи с наличием составе наркотического анальгетика), налоксон будет блокировать эффекты бупренорфина и не приведет к действию, достижение которого преследуется при злоупотреблении бупренорфином. У лиц с физической зависимостью к опиоидам это может привести к развитию синдрома отмены.

Бупренорфин метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени интенсивность и длительность действия бупренорфина могут изменяться. Применение данной комбинации у таких пациентов следует проводить под контролем врача.

Никотин снижает фармакологическую активность данной комбинации.

В случае случайного или преднамеренного приема у детей может возникнуть угнетение дыхание, которое может повлечь за собой летальный исход.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 0.5%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью).

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб следует отменить.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 2-3 дней. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести, а их частота снижалась после 3-4 недель терапии. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже 1 раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QT_c, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Ксалкори на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и т.д.).

Потенцирует действие нейролептиков, бензодиазепинов, фенотиазинов, а также других транквилизаторов; анксиолитиков, седативных, снотворных средств, общих анестетиков, антигистаминных препаратов, этанола.

При сочетании с ингибиторами МАО может развиться злокачественная гипертермия, судороги, кома, артериальная гипертензия.

При сочетании с полными агонистами опиоидов возможно развитие синдрома отмены опиоидов.

При применении с вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия возрастает угнетающее действие на ЦНС.

При приеме других анальгетиков может повышаться давление цереброспинальной жидкости, поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью в случаях, когда давление цереброспинальной жидкости может быть увеличено, т.к. бупренорфин может приводить к миозу и изменению уровня сознания.

Препараты, ингибирующие активность изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, макролиды, эритромицин) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) могут усилить эффекты и длительность действия бупренорфина, что потребует коррекции дозы одного или обоих препаратов.

При совместном приеме с индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) концентрация бупренорфина в плазме крови может снижаться. Поскольку взаимодействие бупренорфина со всеми индукторами изофермента CYP3A4 не изучалось, рекомендуется контролировать состояние пациентов, получавших данную комбинацию, на наличие признаков и симптомов синдрома отмены.

Зверобой продырявленный, как индуктор изофермента CYP3A4, способен снижать концентрацию бупренорфина в плазме крови.

Этанол усиливает угнетение ЦНС бупренорфином. В период лечения необходимо отказаться от употребления алкоголя.

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.

In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФГТ)

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФГТ, маловероятно.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUC_inf и C_max возрастают приблизительно в 3.2 и 1.4 раза, соответственно, по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления на фоне терапии данным препаратом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A, в т.ч. карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Однократное применение кризотиниба в дозе 250 мг одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз/сут) приводило к снижению значений AUC_inf и C_max кризотиниба на 82% и 69%, соответственно, по сравнению с приемом последнего в монотерапии. Однако выраженность влияния индукторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также астемизолом, цизапридом и терфенадином).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3.65 раз (90% ДИ: 2.63-5.07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH: при низких (кислых) значениях pH растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола 1 раз/сут в течение 5 дней приводит к снижению общей AUC_inf кризотиниба приблизительно на 10% и отсутствию изменения C_max кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (такими как, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или антациды).

Комбинирование с субстратами транспортеров

Кризотиниб является ингибитором P-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами P-гликопротеина.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени OATP1B1 или OATP1B3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.

In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба неизвестен.