Бупраксон и Мелокс

Послеоперационный болевой синдром (сильной и средней интенсивности), болевой синдром, обусловленный травмами и ожогами, при проведении диагностических процедур.

Симптоматическая терапия следующих заболеваний:

• ревматоидного артрита;
• остеоартроза;
• анкилозирующего спондилита.

При ревматоидном артрите препарат назначают в дозе 15 мг/сут. При достаточной выраженности терапевтического эффекта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут.

При остеоартрозе рекомендуемая доза составляет 7.5 мг/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 15 мг/сут.

При анкилозирующем спондилите Мелокс назначают в дозе 15 мг/сут.

У пациентов с повышенным риском развития нежелательных эффектов лечение следует начинать с дозы 7.5 мг/сут.

Максимальная суточная доза составляет 15 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящихся на гемодиализе, суточная доза не должна превышать 7.5 мг. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (при КК>25 мл/мин) снижения дозы не требуется.

Таблетки следует принимать 1 раз/сут во время еды, запивая водой.

Состояния, которые могут повлечь за собой нарушение дыхания либо уже сопровождаются угнетением дыхательного центра или выраженным угнетением ЦНС; одновременное применение с ингибиторами МАО, как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены; стоматит и мукозит, язвенно-некротические и воспалительные поражения слизистой оболочки полости рта; лекарственная зависимость, в т.ч. опиоидная; судорожные состояния; черепно-мозговая травма; острая алкогольная интоксикация; бронхиальная астма, астматический статус; легочно-сердечная недостаточность; нарушения ритма сердца (наджелудочковая и желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий, фибрилляция и трепетание желудочков, экстрасистолия); паралитический илеус; острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза; применение при беременности и в период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к бупренорфину, налоксону.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность; печеночная и/или почечная недостаточность; микседема; гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность; угнетение ЦНС; токсический психоз; гиперплазия предстательной железы; стриктуры уретры; алкоголизм; пожилой и старческий возраст.

• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• повышенная кровоточивость (в т.ч. кровотечения из ЖКТ);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (без проведения гемодиализа);
• детский и подростковый возраст до 15 лет;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС;
• повышенная чувствительность к мелоксикаму или другим компонентам препарата.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные эффекты данной комбинации определяются входящим в ее состав бупренорфином.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница.

Со стороны нервной системы: очень часто - седативный эффект; часто - слабость, головокружение, головная боль; редко - шум в ушах, спутанность сознания, сонливость, слабость/утомляемость, заторможенность, замедление скорости психических и двигательных реакций, невнятная речь, парестезия, эйфория, нервозность, депрессия, психоз. При длительном применении возможно развитие привыкания и опиоидной зависимости.

Со стороны кожных покровов: редко - цианоз, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочеиспускания.

Со стороны обмена веществ: редко - потливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - рвота, сухость во рту, запор.

Со стороны дыхательной системы: редко - угнетение дыхательного центра, одышка, гиповентиляция.

Со стороны органов чувств: часто - миоз, нечеткость зрения, диплопия; очень редко - конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, редко - тахикардия, брадикардия, озноб/ощущение холода, "приливы" крови.

В случае передозировки: за счет действия бупренорфина возможны тошнота, рвота, седативный эффект, сонливость, миоз, угнетение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе, запор, метеоризм, диарея, отрыжка, эзофагит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, скрытое или макроскопически видимое кровотечение из ЖКТ, транзиторные изменения показателей функции печени (повышение активности трансаминаз или уровня билирубина в плазме крови), стоматит.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (у больных с "аспириновой триадой").

Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки, повышение АД, сердцебиение, приливы крови к лицу.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, шум в ушах, сонливость.

Со стороны мочевыделительной системы: изменение показателей функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины крови).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение остроты зрения.

Дерматологические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилактические и анафилактоидные.

Комбинированное лекарственное средство. При сублингвальном применении фармакологическое действие определяется входящим в состав препарата бупренорфином.

Бупренорфин - опиоидный анальгетик, полусинтетическое производное тебаина. Относится к частичным агонистам подтипа μ-опиоидных рецепторов и частичным антагонистам κ-опиоидных рецепторов. По выраженности анальгезирующего действия в эквивалентных дозах аналогичен морфину. Как частичный агонист опиоидных рецепторов угнетает дыхание, влияет на гладкую мускулатуру, хотя и в меньшей степени, чем морфин и другие опиаты, имеет меньший по сравнению с ними потенциал развития физической зависимости. В то же время, активация р-опиоидных рецепторов определяет определенный аддиктивный потенциал бупренорфина.

Налоксон - антагонист опиоидных рецепторов. Эффективно устраняет или ослабляет эффекты опиатов и опиоидов. Восстанавливает дыхание, уменьшает седативное и эйфоризирующее действие. Может вызывать синдром отмены опиатов при их предварительном введении с целью обезболивания или у наркозависимых людей, использующих опиоидные анальгетики. Фармакологическое действие развивается только при парентеральном (в/в, в/м, п/к) применении. При сублингвальном пути введения практически не попадает в системный кровоток и не оказывает эффекта.

Фармакодинамические эффекты отсутствуют. Налоксон практически не проявляет фармакологической активности при приеме внутрь, отношение эффективности налоксона при пероральном и парентеральном введении составляет 1:50.

Начало действия бупренорфина после сублингвального применения данной комбинации наступает через 30 мин. Максимальное действие наблюдается через 3 ч. Длительность анальгезирующего действия - 5 ч.

НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2. Относится к классу оксикамов, производное энолиевой кислоты. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Механизм действия обусловлен способностью препарата ингибировать биосинтез простагландинов, являющихся медиаторами воспаления.

Бупренорфин

При сублингвальном приеме бупренорфин хорошо всасывается. Системная биодоступность составляет 50-55%. С_max в плазме крови после приема 400 мкг бупренорфина достигается через 2 ч и составляет в среднем 1.13 нг/мл. Бупренорфин хорошо проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы крови, в первую очередь с α- и β-глобулинами составляет 96%. V_d бупренорфина составляет 2.5 л, что указывает на его активный захват органами организма. Бупренорфин подвергается метаболизму в печени путем N-дезалкилирования с образованием норбупренорфина с участием изофермента CYP3A4, с последующим глюкуронированием, с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит - норбупренорфин не обладает существенной анальгезирующей активностью и также подвергается глюкуронированию.

T_1/2 бупренорфина из плазмы крови составляет 24-42 ч. Выводится в виде метаболитов почками - 30% и с желчью - 69%; в неизмененном виде - около 1%.

Налоксон

При сублингвальном приеме налоксон практически не всасывается. Системная биодоступность составляет менее 5%. Концентрация в плазме крови не являются клинически значимыми. Связывание с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином, составляет 45%.

Всосавшиеся незначительные количества налоксона, входящего в состав данной комбинации, не создают терапевтических концентраций в плазме крови и не оказывают влияния на эффекты и метаболизм бупренорфина. Налоксон быстро метаболизируется в печени, подвергаясь прямой глюкуронизации до налоксон-3-глюкуронида, а также N-дезалкилированию и восстановлению (по 6-оксогруппе). T_1/2 налоксона составляет 2-12 ч. Метаболиты выводятся преимущественно почками.

Всасывание

После приема препарата внутрь мелоксикам хорошо абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема препарата в дозе 7.5 мг C_max достигается через 4-6 ч и составляет около 1000 мкг/л.

Биодоступность - около 90%.

Распределение

C_ss достигается через 3-5 дней приема. Связывание с белками плазмы крови (главным образом с альбуминами) - 99%.

Концентрация мелоксикама в синовиальной жидкости составляет 40-50% от концентрации в плазме крови.

Метаболизм

Мелоксикам подвергается биотрансформации в печени, в основном за счет окисления под воздействием цитохрома P₄₅₀ с образованием 5-карбокси-производного (60% принятой дозы) и 5-гидроксиметильного производного. Окисление бензотиазолового кольца приводит к появлению метаболита оксамовой кислоты.

Выведение

Плазменный клиренс составляет 8 мл/мин.

Около 50% выводится с мочой, преимущественно в виде неактивных метаболитов и около 0.2% - в неизмененном виде; остальная часть - с калом, при этом около 1.6% - в неизмененном виде.

T_1/2 составляет 15-20 ч.

Мелокс противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Налоксон включен в данную комбинацию с целью увеличения наркологической безопасности при использовании последнего. В случае немедицинского применения лекарственных препаратов, содержащих данную комбинацию (в связи с наличием составе наркотического анальгетика), налоксон будет блокировать эффекты бупренорфина и не приведет к действию, достижение которого преследуется при злоупотреблении бупренорфином. У лиц с физической зависимостью к опиоидам это может привести к развитию синдрома отмены.

Бупренорфин метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени интенсивность и длительность действия бупренорфина могут изменяться. Применение данной комбинации у таких пациентов следует проводить под контролем врача.

Никотин снижает фармакологическую активность данной комбинации.

В случае случайного или преднамеренного приема у детей может возникнуть угнетение дыхание, которое может повлечь за собой летальный исход.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Мелокс следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ в анамнезе, а также у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. В случае возникновения пептической язвы или кровотечения из ЖКТ препарат следует отменить.

При развитии тяжелых дерматологических реакций также следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

При назначении Мелокса следует учитывать, что применение НПВС у пациентов со сниженным почечным кровотоком и ОЦК может привести к ухудшению выделительной функции почек, особенно у пациентов с дегидратацией, с застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом и тяжелыми заболеваниями почек, у больных, получающих диуретики, а также перенесших значительное оперативное вмешательство, приведшее к гиповолемии. У перечисленных категорий пациентов с самого начала лечения необходимо осуществлять тщательный контроль диуреза и функции почек. В редких случаях НПВС могут вызывать интерстициальный нефрит, почечный медуллярный некроз или нефротический синдром. Однако после отмены НПВС функция почек обычно восстанавливается до прежнего уровня.

Если на фоне применения Мелокса возникают выраженное повышение активности печеночных трансаминаз или изменения других параметров, характеризующих функцию печени, или эти нарушения носят постоянный характер, следует прекратить применение Мелокса и провести контрольные лабораторные исследования.

С осторожностью следует назначать Мелокс пожилым пациентам.

При необходимости применения Мелокса на фоне применения пероральных антикоагулянтов, тиклопидина, гепарина, тромболитиков следует тщательно контролировать показатели свертываемости крови.

НПВС могут вызывать задержку натрия, калия, жидкости и ослаблять действие салуретиков, что при наличии у пациента сердечной недостаточности и артериальной гипертензии может приводить к прогрессированию этих заболеваний.

Пациенты, принимающие Мелокс в сочетании с диуретиками, должны получать достаточное количество жидкости. Перед началом комбинированной терапии следует исследовать функцию почек.

При совместном применении Мелокса с циклоспорином необходимо осуществлять контроль функции почек.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Мелокса у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникают нарушения остроты зрения, появляется сонливость, головокружение, головная боль, шум в ушах, не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Потенцирует действие нейролептиков, бензодиазепинов, фенотиазинов, а также других транквилизаторов; анксиолитиков, седативных, снотворных средств, общих анестетиков, антигистаминных препаратов, этанола.

При сочетании с ингибиторами МАО может развиться злокачественная гипертермия, судороги, кома, артериальная гипертензия.

При сочетании с полными агонистами опиоидов возможно развитие синдрома отмены опиоидов.

При применении с вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия возрастает угнетающее действие на ЦНС.

При приеме других анальгетиков может повышаться давление цереброспинальной жидкости, поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью в случаях, когда давление цереброспинальной жидкости может быть увеличено, т.к. бупренорфин может приводить к миозу и изменению уровня сознания.

Препараты, ингибирующие активность изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, макролиды, эритромицин) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) могут усилить эффекты и длительность действия бупренорфина, что потребует коррекции дозы одного или обоих препаратов.

При совместном приеме с индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) концентрация бупренорфина в плазме крови может снижаться. Поскольку взаимодействие бупренорфина со всеми индукторами изофермента CYP3A4 не изучалось, рекомендуется контролировать состояние пациентов, получавших данную комбинацию, на наличие признаков и симптомов синдрома отмены.

Зверобой продырявленный, как индуктор изофермента CYP3A4, способен снижать концентрацию бупренорфина в плазме крови.

Этанол усиливает угнетение ЦНС бупренорфином. В период лечения необходимо отказаться от употребления алкоголя.

При одновременном применении Мелокса с другими НПВС (в т.ч. салицилатами) в высоких дозах, вследствие синергического взаимодействия, увеличивается риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

При одновременном применении Мелокса с непрямыми антикоагулянтами, тиклопидином, гепарином, тромболитиками повышается риск развития кровотечения.

При одновременном применении Мелокс может усиливать миелодепрессивное действие метотрексата (необходим мониторинг количества клеток крови).

На фоне применения Мелокса возможно снижение эффективности внутриматочных контрацептивов.

У пациентов с дегидратацией при одновременном применении Мелокса с диуретиками имеется потенциальная опасность развития острой почечной недостаточности.

При одновременном применении Мелокса с антигипертензивными препаратами (бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, вазодилататорами) возможно снижение их эффективности.

При одновременном применении Мелокса с циклоспорином возможно усиление нефротоксического действия последнего.

При одновременном применении Мелокса с колестирамином возможно ускорение выведения мелоксикама.

Симптомы: отмечается усиление описанных побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия. Специфических антидотов нет. Для ускорения выведения мелоксикама можно применять колестирамин.

Гемодиализ и форсированный диурез не эффективны.