Бупраксон и Ритонавир

Послеоперационный болевой синдром (сильной и средней интенсивности), болевой синдром, обусловленный травмами и ожогами, при проведении диагностических процедур.

При приеме внутрь взрослым - по 600 мг 2 раза/сут. Для уменьшения побочного действия в первый день можно применять по 300 мг 2 раза/сут с последующим постепенным увеличением дозы на 100 мг до достижения рекомендуемой дозы.

У детей рекомендуется применять в комбинации с противовирусными аналогами нуклеозидов. Рекомендуемая доза составляет по 400 мг/м² 2 раза/сут. Для уменьшения побочного действия можно начинать прием с дозы 250 мг/м², с дальнейшим увеличением через каждые 2-3 дня на 50 мг/м² на прием до тех пор, пока не будет достигнута доза 400 мг/м² 2 раза/сут. Определение дозы для детей рекомендуется проводить по специальной таблице-номограмме.

Состояния, которые могут повлечь за собой нарушение дыхания либо уже сопровождаются угнетением дыхательного центра или выраженным угнетением ЦНС; одновременное применение с ингибиторами МАО, как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены; стоматит и мукозит, язвенно-некротические и воспалительные поражения слизистой оболочки полости рта; лекарственная зависимость, в т.ч. опиоидная; судорожные состояния; черепно-мозговая травма; острая алкогольная интоксикация; бронхиальная астма, астматический статус; легочно-сердечная недостаточность; нарушения ритма сердца (наджелудочковая и желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий, фибрилляция и трепетание желудочков, экстрасистолия); паралитический илеус; острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза; применение при беременности и в период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к бупренорфину, налоксону.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность; печеночная и/или почечная недостаточность; микседема; гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность; угнетение ЦНС; токсический психоз; гиперплазия предстательной железы; стриктуры уретры; алкоголизм; пожилой и старческий возраст.

Повышенная чувствительность к ритонавиру.

Одновременное применение с амиодароном, астемизолом, итраконазолом, кетоконазолом, бепридилом, цизапридом, бупропионом, клозапином, дигидроэрготамином, эрготамином, энкаинидом, флекаинидом, меперидином, пимозидом, пироксикамом, пропафеноном, пропоксифеном, хинидином, рифабутином, терфенадином, натрия клоразепатом, флуразепамом, диазепамом, эстазоламом, мидазоламом, триазоламом, золпидемом, алпразоламом.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные эффекты данной комбинации определяются входящим в ее состав бупренорфином.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница.

Со стороны нервной системы: очень часто - седативный эффект; часто - слабость, головокружение, головная боль; редко - шум в ушах, спутанность сознания, сонливость, слабость/утомляемость, заторможенность, замедление скорости психических и двигательных реакций, невнятная речь, парестезия, эйфория, нервозность, депрессия, психоз. При длительном применении возможно развитие привыкания и опиоидной зависимости.

Со стороны кожных покровов: редко - цианоз, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочеиспускания.

Со стороны обмена веществ: редко - потливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - рвота, сухость во рту, запор.

Со стороны дыхательной системы: редко - угнетение дыхательного центра, одышка, гиповентиляция.

Со стороны органов чувств: часто - миоз, нечеткость зрения, диплопия; очень редко - конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, редко - тахикардия, брадикардия, озноб/ощущение холода, "приливы" крови.

В случае передозировки: за счет действия бупренорфина возможны тошнота, рвота, седативный эффект, сонливость, миоз, угнетение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, нарушения функциональных проб печени; увеличение печеночных и пищеварительных ферментов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - страх, бессонница, парестезии вокруг рта и на периферии, головокружение, сонливость.

Со стороны дыхательной системы: возможны ларингит, кашель, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: снижение гемоглобина, снижение гематокрита, снижение числа эритроцитов, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов.

Со стороны обмена веществ: увеличение мочевой кислоты, гиперлипидемия, потеря массы тела, уменьшение содержания калия, увеличение триглицеридов.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, повышенное потоотделение.

Прочие: расширение периферических сосудов, миалгии.

Комбинированное лекарственное средство. При сублингвальном применении фармакологическое действие определяется входящим в состав препарата бупренорфином.

Бупренорфин - опиоидный анальгетик, полусинтетическое производное тебаина. Относится к частичным агонистам подтипа μ-опиоидных рецепторов и частичным антагонистам κ-опиоидных рецепторов. По выраженности анальгезирующего действия в эквивалентных дозах аналогичен морфину. Как частичный агонист опиоидных рецепторов угнетает дыхание, влияет на гладкую мускулатуру, хотя и в меньшей степени, чем морфин и другие опиаты, имеет меньший по сравнению с ними потенциал развития физической зависимости. В то же время, активация р-опиоидных рецепторов определяет определенный аддиктивный потенциал бупренорфина.

Налоксон - антагонист опиоидных рецепторов. Эффективно устраняет или ослабляет эффекты опиатов и опиоидов. Восстанавливает дыхание, уменьшает седативное и эйфоризирующее действие. Может вызывать синдром отмены опиатов при их предварительном введении с целью обезболивания или у наркозависимых людей, использующих опиоидные анальгетики. Фармакологическое действие развивается только при парентеральном (в/в, в/м, п/к) применении. При сублингвальном пути введения практически не попадает в системный кровоток и не оказывает эффекта.

Фармакодинамические эффекты отсутствуют. Налоксон практически не проявляет фармакологической активности при приеме внутрь, отношение эффективности налоксона при пероральном и парентеральном введении составляет 1:50.

Начало действия бупренорфина после сублингвального применения данной комбинации наступает через 30 мин. Максимальное действие наблюдается через 3 ч. Длительность анальгезирующего действия - 5 ч.

Противовирусное средство. Обладает селективным сродством к аспарил-протеазе ВИЧ и поэтому оказывает слабое ингибирующее действие на соответствующую протеазу человека.

В исследованиях in vitro показано, что ритонавир оказывает выраженное ингибирующее действие на репликацию как лабораторных, так и клинических штаммов ВИЧ.

Ритонавир почти полностью метаболизируется в печени.

Бупренорфин

При сублингвальном приеме бупренорфин хорошо всасывается. Системная биодоступность составляет 50-55%. С_max в плазме крови после приема 400 мкг бупренорфина достигается через 2 ч и составляет в среднем 1.13 нг/мл. Бупренорфин хорошо проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы крови, в первую очередь с α- и β-глобулинами составляет 96%. V_d бупренорфина составляет 2.5 л, что указывает на его активный захват органами организма. Бупренорфин подвергается метаболизму в печени путем N-дезалкилирования с образованием норбупренорфина с участием изофермента CYP3A4, с последующим глюкуронированием, с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит - норбупренорфин не обладает существенной анальгезирующей активностью и также подвергается глюкуронированию.

T_1/2 бупренорфина из плазмы крови составляет 24-42 ч. Выводится в виде метаболитов почками - 30% и с желчью - 69%; в неизмененном виде - около 1%.

Налоксон

При сублингвальном приеме налоксон практически не всасывается. Системная биодоступность составляет менее 5%. Концентрация в плазме крови не являются клинически значимыми. Связывание с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином, составляет 45%.

Всосавшиеся незначительные количества налоксона, входящего в состав данной комбинации, не создают терапевтических концентраций в плазме крови и не оказывают влияния на эффекты и метаболизм бупренорфина. Налоксон быстро метаболизируется в печени, подвергаясь прямой глюкуронизации до налоксон-3-глюкуронида, а также N-дезалкилированию и восстановлению (по 6-оксогруппе). T_1/2 налоксона составляет 2-12 ч. Метаболиты выводятся преимущественно почками.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

В период лечения необходимо регулярно контролировать показатели функции печени у пациентов пожилого возраста.

Налоксон включен в данную комбинацию с целью увеличения наркологической безопасности при использовании последнего. В случае немедицинского применения лекарственных препаратов, содержащих данную комбинацию (в связи с наличием составе наркотического анальгетика), налоксон будет блокировать эффекты бупренорфина и не приведет к действию, достижение которого преследуется при злоупотреблении бупренорфином. У лиц с физической зависимостью к опиоидам это может привести к развитию синдрома отмены.

Бупренорфин метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени интенсивность и длительность действия бупренорфина могут изменяться. Применение данной комбинации у таких пациентов следует проводить под контролем врача.

Никотин снижает фармакологическую активность данной комбинации.

В случае случайного или преднамеренного приема у детей может возникнуть угнетение дыхание, которое может повлечь за собой летальный исход.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями печени.

В период лечения необходимо регулярно контролировать показатели функции печени у пациентов с предшествующим повышением уровня ферментов печени и при гепатите, а также при длительном лечении и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с гемофилией A и B типов в отдельных случаях повышается вероятность развития кровотечения (появление кожных и суставных гематом).

Потенцирует действие нейролептиков, бензодиазепинов, фенотиазинов, а также других транквилизаторов; анксиолитиков, седативных, снотворных средств, общих анестетиков, антигистаминных препаратов, этанола.

При сочетании с ингибиторами МАО может развиться злокачественная гипертермия, судороги, кома, артериальная гипертензия.

При сочетании с полными агонистами опиоидов возможно развитие синдрома отмены опиоидов.

При применении с вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия возрастает угнетающее действие на ЦНС.

При приеме других анальгетиков может повышаться давление цереброспинальной жидкости, поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью в случаях, когда давление цереброспинальной жидкости может быть увеличено, т.к. бупренорфин может приводить к миозу и изменению уровня сознания.

Препараты, ингибирующие активность изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, макролиды, эритромицин) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) могут усилить эффекты и длительность действия бупренорфина, что потребует коррекции дозы одного или обоих препаратов.

При совместном приеме с индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) концентрация бупренорфина в плазме крови может снижаться. Поскольку взаимодействие бупренорфина со всеми индукторами изофермента CYP3A4 не изучалось, рекомендуется контролировать состояние пациентов, получавших данную комбинацию, на наличие признаков и симптомов синдрома отмены.

Зверобой продырявленный, как индуктор изофермента CYP3A4, способен снижать концентрацию бупренорфина в плазме крови.

Этанол усиливает угнетение ЦНС бупренорфином. В период лечения необходимо отказаться от употребления алкоголя.

Рифампин, рифабутин, а также курение уменьшают действие ритонавира.

При одновременном применении с ритонавиром требуется уменьшение доз следующих препаратов (вследствие снижения интенсивности их метаболизма): кларитромицин у пациентов с почечной недостаточностью, дезипрамин, саквинавир.

При одновременном применении с ритонавиром следует увеличить дозы гормональных контрацептивов для приема внутрь, теофиллина.

Ритонавир увеличивает средние значения AUC силденафила в 11 раз, кларитромицина и триметоприма на 77% и 20% соответственно; AUC рифабутина и его метаболита возрастает в 4 и 35 раз соответственно.

Ритонавир уменьшает средние значения AUC зидовудина (26%), теофиллина (45%), этинилэстрадиола (41%), сульфаметоксазола (20%); при этом указанные препараты не оказывают существенного влияния на фармакокинетику ритонавира.