Бусерелин-депо и Касодекс

• гормонозависимый рак предстательной железы;
• рак молочной железы;
• эндометриоз (пред- и послеоперационный периоды);
• миома матки;
• гиперпластические процессы эндометрия;
• лечение бесплодия (при проведении программы экстракорпорального оплодотворения).

• местно-распространенный рак предстательной железы в качестве немедленной монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией;
• местно-распространенный неметастатический рак предстательной железы в качестве монотерапии в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или неприменимы.

При гормонозависимом раке предстательной железы - 3.75 мг в/м каждые 4 недели.

При лечении эндометриоза, гиперпластических процессов эндометрия - 3.75 мг в/м однократно каждые 4 недели. Лечение следует начинать в первые пять дней менструального цикла. Длительность лечения - 4-6 месяцев.

При лечении миомы матки - 3.75 мг в/м однократно каждые 4 недели. Лечение следует начинать в первые пять дней менструального цикла. Длительность лечения - перед операцией 3 месяца, в остальных случаях - 6 месяцев.

При лечении бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения - 3.75 мг в/м однократно в начале фолликулиновой (на 2-й день менструального цикла) или в середине лютеиновой фазы (21-24 дни) менструального цикла, предшествующего стимуляции. После блокады гипофизарной функции, подтвержденной снижением концентрации эстрогенов в сыворотке крови не менее, чем на 50% от исходного уровня (обычно определяется через 12-15 дней после инъекции Бусерелина-депо), при отсутствии кист в яичниках (по данным УЗИ), толщине эндометрия не более 5 мм, начинается стимуляция суперовуляции гонадотропными гормонами под ультразвуковым мониторингом и контролем уровня эстрадиола в сыворотке крови.

Правила приготовления суспензии и введения препарата

Препарат вводят только в/м. Суспензию для в/м инъекции готовят с помощью прилагаемого растворителя непосредственно перед введением. Препарат должен готовиться и вводиться только специально обученным медицинским персоналом.

Флакон с Бусерелином-депо следует держать строго вертикально. Легко постукивая по флакону, нужно добиться того, чтобы весь лиофилизат находился на дне флакона.

Вскрыть шприц, присоединить к нему иглу с розовым павильоном (1.2 × 50 мм) для забора растворителя.

Вскрыть ампулу и набрать в шприц все содержимое ампулы с растворителем, установить шприц на дозу 2 мл.

Следует снять пластиковую крышечку с флакона, содержащего лиофилизат. Продезинфицировать резиновую пробку флакона спиртовым тампоном. Ввести иглу во флакон с лиофилизатом через центр резиновой пробки и осторожно ввести растворитель по внутренней стенке флакона, не касаясь иглой содержимого флакона. Вынуть шприц из флакона.

Флакон должен оставаться неподвижным до полного пропитывания растворителем лиофилизата и образования суспензии (примерно на 3-5 минут). После чего, не переворачивая флакон, следует проверить наличие сухого лиофилизата у стенок и дна флакона. При обнаружении сухих остатков лиофилизата оставляют флакон до полного пропитывания.

После того как остатков сухого лиофилизата не осталось, содержимое флакона следует осторожно перемешать круговыми движениями в течение 30-60 секунд до образования однородной суспензии. Не переворачивать и не встряхивать флакон, это может привести к выпадению хлопьев и непригодности суспензии.

Нужно быстро вставить иглу через резиновую пробку во флакон. Затем срез иглы опустить вниз и, наклонив флакон под углом 45°, медленно набрать в шприц суспензию полностью. Не переворачивать флакон при наборе. Небольшое количество препарата может оставаться на стенках и дне флакона. Расход на остаток на стенках и дне флакона учитывается.

Сразу заменить иглу с розовым павильоном на иглу с зеленым павильоном (0.8×40 мм), аккуратно перевернуть шприц и удалить из шприца воздух.

Суспензию Бусерелина-депо следует вводить немедленно после приготовления.

При помощи спиртового тампона нужно продезинфицировать место инъекции. Ввести иглу глубоко в ягодичную мышцу, затем слегка оттянуть поршень шприца назад, чтобы убедиться в том, что нет повреждений сосуда. Ввести суспензию внутримышечно медленно с постоянным нажимом на поршень шприца. При закупоривании иглы, ее заменяют другой иглой такого же диаметра.

Касодекс назначают взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или с хирургической кастрацией в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

Пациентам с нарушениями функции почек и с легкими нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция препарата.

• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и другим компонентам препарата;

Касодекс не назначают женщинам и детям.

С осторожностью применяют Касодекс у пациентов с нарушениями функции печени, при непереносимости лактозы, дефиците лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Аллергические реакции: крапивница, гиперемия кожи; редко - ангионевротический отек.

Со стороны ЦНС: частая смена настроения, нарушения сна, депрессия, головная боль.

Со стороны костно-мышечной системы: деминерализация костей, что является риском развития остеопороза.

У женщин - головная боль, депрессия, потливость и изменение либидо, сухость слизистой оболочки влагалища, боли внизу живота; редко - менструальноподобное кровотечение (как правило, в течение первых недель лечения).

У мужчин при лечении рака простаты - в течение первых 2-3 недель после первой инъекции возможно обострение и прогрессирование основного заболевания (что связано со стимулированием синтеза гонадотропинов и, соответственно, тестостерона), гинекомастия, возможны "приливы", усиленное потоотделение и снижение потенции (редко требует смены терапии), преходящее повышение концентрации андрогенов в крови, задержка мочеиспускания, "почечные" отеки (отеки лица, век, ног), мышечная слабость в нижних конечностях. В начале лечения пациентов с раком предстательной железы может возникать временное усиление боли в костях; в этом случае следует проводить симптоматическую терапию. Отмечали отдельные случаи развития непроходимости мочеточников и сдавления спинного мозга.

Прочие: в единичных случаях (причинно-следственная связь четко не установлена) - тромбоэмболия легочной артерии, диспептические явления.

За исключением особо оговоренных случаев частота побочных эффектов рассчитана по данным исследований монотерапии препаратом Касодекс раннего рака предстательной железы.

Очень часто (≥10%): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, кожная сыпь, астения.

Часто (≥1%-<10%): депрессия, анорексия, головокружение, сонливость, приливы жара, зуд, абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, алопеция или восстановление роста волос, гирсутизм, сухость кожи, гематурия, тошнота, снижение полового влечения, эректильная дисфункция, боль в груди, отеки, увеличение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатотоксичность, желтуха, анемия, снижение аппетита.

Нечасто (≥ 0.1%-<1%): реакции повышенной чувствительности, ангионевротический отек, крапивница, интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)*.

Редко (≥ 0.01%-<0.1%): печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с фатальным исходом).*

Повышение активности печеночных трансаминаз, холестаз и желтуха редко оценивались как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата. Очень редко на фоне приема бикалутамида развивалась печеночная недостаточность, однако причинно-следственная связь между развитием печеночной недостаточности и лечением Касодексом достоверно не установлена.

* По данным постмаркетингового применения препарата.

Противоопухолевый препарат, синтетический аналог ГнРГ. Бусерелин конкурентно связывается с рецепторами клеток передней доли гипофиза, вызывая кратковременное повышение уровня половых гормонов в плазме крови. В среднем через 12-14 дней применение препарата в терапевтических дозах приводит к полной блокаде гонадотропной функции гипофиза, ингибируя, таким образом, выделение ЛГ и ФСГ. В результате наблюдается подавление синтеза половых гормонов в гонадах, что проявляется снижением концентрации эстрадиола в плазме крови до постклимактерических значений у женщин и снижением содержания тестостерона до посткастрационного уровня у мужчин.

Концентрация тестостерона при непрерывном лечении в течение 2-3 недель уменьшается до содержания, характерного для состояния орхиэктомии, т.е. препарат вызывает фармакологическую кастрацию.

Антиандрогенный нестероидный препарат. Представляет собой рацемическую смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно (R)-энантиомер. Препарат не обладает другими видами эндокринной активности. Касодекс связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя при этом экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема Касодекса может привести к развитию клинического синдрома отмены антиандрогенов.

При применении Касодекса в суточной дозе 150 мг ежедневно для лечения пациентов с местно-распространенным (Т3-Т4, любое N, М0 или любое Т, N+, М0) раком предстательной железы, в качестве немедленной гормональной терапии или в качестве адъювантной терапии, значительно снижается риск прогрессирования заболевания и метастазов в кости.

При местно-распространенном раке предстательной железы отмечена тенденция к улучшению показателей продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания в группах пациентов, принимавших Касодекс 150 мг в качестве немедленной терапии или адъювантной терапии, по сравнению со стандартной терапией (хирургическое лечение, лучевая терапия).

Показано увеличение продолжительности жизни среди пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы, получавших Касодекс в дозе 150 мг в качестве немедленной монотерапии и в качестве адъювантного лечения в комбинации с лучевой терапией.

Применение Касодекса в дозе 150 мг по сравнению с хирургической кастрацией у пациентов с местно-распространенным неметастатическим раком предстательной железы не выявило статистически достоверного различия в продолжительности жизни и времени до прогрессирования при статистически достоверном преимуществе сексуальной функции и физического состояния.

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

При ежедневном приеме Касодекса в дозе 150 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

При ежедневном приеме Касодекса концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что позволяет принимать Касодекс 1 раз/сут.

Связь с белками плазмы высокая (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

Средняя концентрация (R)-энантиомера в сперме мужчин, получавших Касодекс 150 мг, составляет 4.9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально может обнаружиться у женщин после половой связи низкое и составляет приблизительно 0.3 мкг/кг (значение данного показателя ниже, чем требуется для изменений развития плода у лабораторных животных).

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у больных с тяжелым нарушением функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться кумуляция бикалутамида в организме.

Применение при беременности и в период лактации противопоказано.

Женщины. Пациентки с какой-либо формой депрессии в период лечения препаратом Бусерелин-депо должны находиться под тщательным наблюдением врача. Индукцию овуляции следует проводить под строгим медицинским наблюдением. В начальной стадии лечения препаратом возможно развитие кисты яичника.

До начала лечения препаратом рекомендуется исключить беременность и прекратить прием гормональных контрацептивов, однако в течение первых двух месяцев применения препарата необходимо применять другие (негормональные) методы контрацепции.

Мужчины. С целью эффективной профилактики возможных побочных эффектов в первую фазу действия препарата необходимо применение антиандрогенов за 2 недели до первой инъекции Бусерелина-депо и в течение 2 недель после первой инъекции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Препарат метаболизируется в печени. Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и кумуляции бикалутамида у больных с выраженными нарушениями функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения Касодексом.

Касодекс следует применять с осторожностью у больных с умеренным и тяжелым нарушением функции печени.

Тяжелые нарушения функции печени при применении Касодекса развиваются редко (сообщалось о случаях с фатальным исходом).

В случае развития выраженных изменений функции печени прием Касодекса необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровни простат-специфического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения Касодексом.

Учитывая возможность ингибирования Касодексом активности цитохрома Р450 (CYP3А4) следует проявлять осторожность при одновременном назначении Касодекса с препаратами, преимущественно метабилизирующимися с участием CYP3A4.

У пациентов, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение переносимости глюкозы. Этот эффект может приводить к развитию сахарного диабета или снижению толерантности к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом. Поэтому у пациентов, принимающих Касодекс и агонисты ГнРГ, необходимо контролировать концентрации глюкозы в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении Касодекса может наблюдаться сонливость и головокружение, в связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

Одновременное применение Бусерелина-депо с препаратами, содержащими половые гормоны (например, в режиме индукции овуляции), может способствовать возникновению синдрома гиперстимуляции яичников.

При одновременном применении бусерелин может снижать эффективность гипогликемических средств.

Нет данных о фармакодинамическом или фармакокинетическом взаимодействии между Касодексом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер Касодекса является ингибитором CYP3A4, в меньшей степени - CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. В клинических исследованиях с использованием феназона в качестве маркера активности цитохрома Р450 потенциальной способности Касодекса к взаимодействию с другими лекарственными средствами не обнаружено. Однако при использовании Касодекса в течение 28 дней на фоне приема мидазолама АUC мидазолама увеличивалась на 80%.

Противопоказано одновременное применение Касодекса с такими препаратами как терфенадин, астемизол и цизаприд.

Следует соблюдать осторожность при назначении Касодекса одновременно с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития нежелательных реакций. После начала использования или отмены Касодекса рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента.

С осторожностью следует применять одновременно Касодекс и препараты, ингибирующие микросомальные ферменты печени (например, циметидин, кетоконазол). Применение данных комбинаций может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций.

Касодекс усиливает действие непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда (в т.ч. варфарин), т.к. может вытеснять эти препараты из участков их связывания с белками. Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время при назначении Касодекса пациентам, получающим непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно-важных функций организма.