Бускопан и Максицентан

• почечная колика;
• желчная колика;
• спастическая дискинезия желчевыводящих путей и желчного пузыря;
• холецистит;
• кишечная колика;
• пилороспазм;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (в составе комплексной терапии);
• альгодисменорея.

Для длительного лечения легочной артериальной гипертензии (II-III функциональных классов по классификации ВОЗ) в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией; с легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца; с легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

Препарат применяют ректально. Суппозиторий вводят заостренным концом в прямую кишку.

Взрослым и детям старше 6 лет назначают по 1-2 суппозитория 3-5 раз/сут.

Препарат не следует применять ежедневно более 3 дней без консультации врача.

Внутрь. 1 раз/сут, независимо от приема пищи, каждый день в одно и то же время.

• miasthenia gravis;
• мегаколон;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 6 лет;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы, недостаточность сахаразы-изомальтазы;
• повышенная чувствительность к гиосцина бутилбромиду или любому другому компоненту препарата.

Печеночная недостаточность тяжелой степени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него; исходное повышение активности печеночных трансаминаз АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), в т.ч при необходимости диализа; беременность, период грудного вскармливания; применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции; возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения); повышенная чувствительность к мацитентану.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть связаны с антихолинергическими свойствами препарата. Антихолинергические побочные эффекты обычно выражены слабо и проходят самостоятельно.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, анафилактические реакции, одышка, кожные реакции (например, крапивница, сыпь, эритема, зуд) и другие проявления гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: дисгидротическая экзема.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, назофарингит, фарингит, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ).

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь).

Прочие: периферические отеки/задержка жидкости, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Оказывает местное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов (ЖКТ, желчевыводящих путей, мочевыводящих путей), снижает секрецию пищеварительных желез. Местное спазмолитическое действие объясняется ганглиоблокирующей и антимускариновой активностью препарата.

Будучи четвертичным аммониевым производным, гиосцина бутилбромид не проникает через ГЭБ, поэтому антихолинергическое влияние на ЦНС отсутствует.

Препарат начинает проявлять спазмолитическое действие через 15 мин после приема.

Антагонист рецепторов эндотелина-1 (ЕТ) типов А и В (ЕТ_А и ЕТ_В), вазодилататор. Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы эндотелина-1 гладкомышечных клеток легочных артерий, предотвращая тем самым эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Всасывание

Будучи четвертичным аммониевым производным и обладая высокой полярностью, гиосцина бутилбромид незначительно всасывается из ЖКТ. После применения внутрь всасывание препарата составляет 8%. Средняя абсолютная биодоступность составляет менее 1%. После однократного применения гиосцина бутилбромида внутрь в дозах 20-400 мг средние C_max в плазме достигались примерно через 2 ч и составляли от 0.11 до 2.04 нг/мл.

Распределение

Гиосцина бутилбромид вследствие высокой аффинности к м- и н-холинорецепторам распределяется главным образом в мышечных клетках органов брюшной полости и малого таза, а также в интрамуральных ганглиях органов брюшной полости. Степень связывания с белками плазмы (альбумином) - низкая и составляет около 4.4%. Установлено, что препарат (в концентрации 1 ммоль) in vitro взаимодействует с транспортом холина (1.4 нмоль) в эпителиальных клетках человеческой плаценты.

Метаболизм и выведение

Терминальный T_1/2 препарата после однократного применения внутрь в дозах 100-400 мг колебался от 6.2 до 10.6 ч. Метаболизм осуществляется в основном путем гидролиза эфирной связи. После приема внутрь выведение препарата происходит с калом и мочой. После применения препарата внутрь почечная элиминация составляет от 2 до 5%, элиминация через кишечник - 90%. Почечная экскреция метаболитов гиосцина бутилбромида составляет менее 0.1% от величины дозы. После приема препарата внутрь в дозах 100-400 мг средние величины клиренса составляют от 881 до 1420 л/мин, тогда как соответствующие V_d для того же диапазона доз варьируют от 6.13 до 11.3×10⁵ л, что может объясняться низкой системной биодоступностью. Метаболиты, экскретирующиеся с мочой, слабо связываются с м-холинорецепторами, поэтому они не активны и не обладают фармакологическими свойствами.

Данные о применении препарата при беременности и о проникновении препарата и его метаболитов в грудное молоко ограничены.

Исследований о влиянии препарата на фертильность не проводилось.

В качестве меры предосторожности применение препарата при беременности и в период лактации не рекомендуется.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

С осторожностью следует применять у пациентов в возрасте старше 75 лет.

С осторожностью следует назначать препарат в следующих клинических ситуациях: подозрение на кишечную непроходимость (в т.ч. стеноз привратника); обструкция мочевыводящих путей (в т.ч. доброкачественная гиперплазия предстательной железы), тахиаритмии (в т.ч. мерцательная тахиаритмия), закрытоугольная глаукома.

В тех случаях, когда боль в животе неизвестного происхождения продолжается или усиливается, или когда одновременно отмечаются такие симптомы, как лихорадка, тошнота, рвота, изменения консистенции кала и частоты дефекаций, чувствительность живота, снижение АД, обморок или кровь в кале, необходимо немедленно обратиться за медицинской консультацией.

1 таблетка Бускопана содержит 41.2 мг сахарозы. Максимально рекомендованная суточная доза (10 таб.) содержит 411.8 мг сахарозы. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует принимать препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Бускопан может усилить антихолинергическое действие трициклических и тетрациклических антидепрессантов, антигистаминных препаратов, антипсихотических препаратов, хинидина, амантадина, дизопирамида, антихолинергических препаратов (например, тиотропия бромида, ипратропия бромида, атропиноподобных соединений).

Одновременное применение препарата Бускопан и антагонистов допамина (например, метоклопрамида) приводит к ослаблению действия на ЖКТ обоих препаратов.

Бускопан может усиливать тахикардию, вызываемую бета-адреномиметиками.

Варфарин - фармакодинамический эффект варфарина не изменялся. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил - не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, не вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана.

Кетоконазол - совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз/сут сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А - совместное применение не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин - возможно снижение эффективности мацитентана. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином).

Гормональные контрацептивы - мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

В настоящее время случаи передозировки препарата Бускопан не описаны, поэтому следующие симптомы и рекомендации носят теоретический характер.

Симптомы: возможны антихолинергические эффекты - задержка мочи, сухость во рту, покраснение кожи, тахикардия, угнетение моторики ЖКТ, преходящие нарушения зрения.

Лечение: показано применение холиномиметиков. При глаукоме местно назначают пилокарпин (в виде глазных капель). При необходимости назначают холиномиметики для системного применения (например, вводят в/м или в/в неостигмин в дозе 0.5-2.5 мг); сердечно-сосудистые осложнения лечат согласно обычным терапевтическим правилам; проводят поддерживающую терапию; при параличе дыхательной мускулатуры - интубация и ИВЛ; при задержке мочи - катетеризация мочевого пузыря.