Бусульфан-натив и Цефпар

Для паллиативного лечения хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания. Возможно применение при истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, гонорея);
• абдоминальные инфекции (перитонит, холецистит, холангит);
• сепсис;
• менингит.

Профилактика инфекционных осложнений при абдоминальных, гинекологических и травматологических операциях, а также в сердечно-сосудистой хирургии.

Внутривенно (капельно, струйно), внутримышечно.

Взрослым: средняя суточная доза цефоперазона 2- 4 г, вводить равными частями каждые 12 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 8 г, вводить также равными частями каждые 12 ч. Не было выявлено каких-либо осложнений при введении цефоперазона в суточной дозе 12 г и даже 16 г, разделенной на равные дозы через каждые 8 ч. Лечение может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите рекомендуется одноразовое в/м введение 500 мг препарата.

Для профилактики послеоперационных осложнений — по 1 г или 2 г в/в за 30-90 мин до начала операции. Дозу можно повторять через каждые 12 ч, однако, в большинстве случаев, в течение не более 24 ч.

При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в коло-ректальной области), или если возникшее инфицирование особенно опасно (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции. Больным с нарушением функции почек назначается обычная суточная доза (2- 4 г). Пациентам, у которых скорость клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин или сывороточный уровень креатинина выше 3.5 мг/дл, суточная доза не должна превышать 4 г.

У больных с тяжелым нарушением функцией печени, выраженной обструкцией желчных протоков суточная доза препарата не должна превышать 2 г. У больных с почечно-печеночной недостаточностью следует контролировать концентрацию цефоперазона в крови и при необходимости корректировать дозу.

Применение у детей

У детей суточная доза цефоперазона составляет 50-200 мг/кг массы тела, вводится равными частями в два приема (через каждые 12 ч) или больше при необходимости. Максимальная суточная доза 12 г.

При в/в струйном введении максимальная разовая доза для детей составляет 50 мг/кг, продолжительность введения - не менее 3-5 мин. Новорожденным (<8 дней) вводят 50-200 мг/кг массы тела в сутки равными частями через каждые 12 ч. Суточные дозы вплоть до 300 мг/кг применялись без осложнений у детей раннего возраста и детей, больных тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит. Эффективность и безопасность применения у детей до настоящего времени не установлена.

Внутривенное введение

Раствор для внутривенного введения готовят ex tempore.

В качестве растворителя можно применять-5% раствор декстрозы, 10% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида, стерильную воду для инъекций. Для приготовления раствора для в/в струйного введения необходимо 1 г цефоперазона растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций или другом совместимом растворе и вводить в течение минимум 3-5 мин. Для в/в струйного введения максимальная разовая доза цефоперазона для взрослых составляет 2 г, для детей — 50 мг/кг массы тела.

При приготовлении раствора для в/в капельного введения для облегчения растворения рекомендуется использовать 5 мл растворителя на 1 г цефоперазона. Полученный раствор добавляют к инфузионному раствору (раствор Рингера лактата, 5% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида) в объеме 20-100 мл. Продолжительность введения в зависимости от объема раствора может составлять от 10-30 мин и более.

Внутримышечное введение

Для приготовления растворов, предназначенных для в/м инъекций, могут быть использованы стерильная вода для инъекций или 0.9% раствор натрия хлорида. Для разведения 0.5 г препарата следует использовать 2 мл растворителя, 1 г - 4 мл с целью получения конечной концентрации цефоперазона 250 мг/мл. Для уменьшения боли при внутримышечных инъекциях в случаях, когда предполагается ввести раствор с концентрацией 250 мг/мл и больше, для приготовления раствора рекомендуется использовать 2% раствор лидокаина (в случае, если у пациента отсутствует реакция гиперчувствительности на лидокаин). Этот раствор может быть приготовлен с использованием стерильной воды для инъекций в сочетании с 2% раствором лидокаина. Рекомендуется следующий двухступенчатый способ разведения: вначале добавить требующееся количество стерильной воды для инъекций и взбалтывать до тех пор, пока порошок цефоперазона полностью не растворится, затем добавить необходимое количество 2% лидокаина и перемешать.

В/м инъекция производится глубоко в крупную мышцу (большая ягодичная мышца или передняя поверхность бедра).

Повышенная чувствительность к бусульфану, ранее выявленная резистентность к бусульфану; беременность, период грудного вскармливания.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства бусульфана. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

• гиперчувствительность к цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью: почечно-печеночная недостаточность, колит в анамнезе.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редко – апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз, а также при использовании высоких доз бусульфана.

Со стороны нервной системы: редко – судороги при использовании высоких доз бусульфана; очень редко – тяжелая миастения.

Со стороны органа зрения: редко – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы (наблюдалось после трансплантации костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - интерстициальный фиброз легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвление слизистой оболочки полости рта при использовании высоких доз бусульфана; редко - сухость слизистых оболочек полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз бусульфана; редко – холестатическая желтуха и нарушения функции печени при использовании стандартных доз бусульфана, центролобулярный синусоидальный фиброз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – алопеция при лечении высокими дозами бусульфана, гиперпигментация; редко – алопеция при использовании обычных доз бусульфана, кожные реакции, включая крапивницу, многоформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, хейлоз, синдром Шегрена.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит при лечении высокими дозами бусульфана в комбинации с циклофосфамидом.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении высокими дозами бусульфана; тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие половой зрелости после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста; стерильность, азооспермия и атрофия яичек у мужчин; нечасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении стандартными дозами бусульфана; очень редко – гинекомастия.

Прочие: очень редко - клинический синдром (слабость, чувство усталости, анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редко – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном).

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия, мультиформная эритема, кожный зуд, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), редко - отек Квинке, анафилактический шок.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

Лабораторные показатели: гипопротромбинемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, транзиторная гиперкреатининсмия, транзиторная эозинофилия, снижение гематокрита, положительная реакция Кумбса.

Со стороны органов кроветворения: анемия, обратимая нейтропения (при длительном применении), кровотечения.

Местные реакции: флебит (при внутривенном введении), болезненность в месте инъекции (при внутримышечном введении).

Прочие: кандидоз.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое действие на миелоидные клетки. В относительно низких дозах избирательно угнетает гранулоцитопоэз.

Цефалоспориновый полусинтетический антибиотик III поколения широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки микроорганизмов: ацетилирует мембраносвязанные транспептидазы, нарушая тем самым, перекрестную сшивку пептидогликанов, необходимую для обеспечения прочности и ригидности клеточной стенки.

Активен в отношении:

• грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), Streptococcus faecalis;
• грамотрицательных микроорганизмов: Esherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumonia), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas spp., в том числе Pseudomonas aeruginosa, некоторые штаммы Acinetobacter spp.. Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы) и Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;
• анаэробных микроорганизмов: грамположительные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.), грамположительные споро- и неспорообразующис анаэробы (Clostridium difficile, Eubacterium spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательные палочки (включая Fusobacterium spp., некоторые штаммы Bacteroides fragilis, и другие Bасteroides spp.).

ТC_max после внутримышечного введения - 1-2 ч; после внутривенного введения - в конце инфузии. C_max в сыворотке крови после внутримышечного введения 0.25 г и 0.5 г цефоперазона составляет 22 мкг/мл и 33 мкг/мл, соответственно. C_max при внутривенном введении 1 г и 2 г препарата составляет 153 мкг/мл и 252 мкг/мл, соответственно.

Связь с белками плазмы - 82-93%.

Цефоперазон достигает терапевтических концентраций в тканях и жидкостях организма: асцитической, перитонеалыюй, синовиальной жидкости, моче, желчи и стенках желчного пузыря, легких, мокроте, небных миндалинах, слизистой оболочке синусов, предсердиях, почках, мочеточниках, предстательной железе, яичках, матке, фаллопиевых трубах, костях, крови пуповины, амниотической жидкости, а также в спинномозговой жидкости (при менингите). В небольших концентрациях цефоперазон может обнаруживаться в материнском молоке.

Объем распределения 0.14 - 2 л/кг. T_1/2 составляет в среднем 2 часа, независимо от способа введения, 2.8 - 4.2 ч при гемодиализе, 2.2 ч -у новорожденных и детей от 2 месяцев до 11 лет. Выводится в активной форме (мета-болизируется менее 1%) 70-80% с желчью, 20-30% - почками. У пациентов с нарушенной функцией печени и обструкцией желчевыводящих путей T_1/2 - 3-7 ч, выведение почками- 90% и более. Даже при тяжелых поражениях печени в желчи достигаются терапевтические концентрации, а T_1/2 удлиняется только в 2-4 раза. У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью может кумулировать.

Бусульфан противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста в период приема бусульфана должны использовать надежные методы контрацепции.

Цефоперазон может применяться в период беременности в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При назначении цефоперазона в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах.

Бусульфан является цитотоксическим лекарственным средством, которое следует использовать только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных средств.

Не рекомендуется применение у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе).

С осторожностью применяют при указаниях в анамнезе на судорожные припадки, черепно-мозговую травму; на фоне лечения препаратами, которые повышают риск развития судорог; у пациентов, ранее получавших цитотоксические противоопухолевые средства или лучевую терапию.

На фоне приема бусульфана не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

Тщательный контроль картины периферической крови следует проводить 1 раз в неделю в период индукции ремиссии и не реже 1 раза в 4 недели - при поддерживающей терапии. Применение бусульфана следует прекращать в случаях снижения числа лейкоцитов до 2000-2500/мкл или снижения числа тромбоцитов до 100 000/мкл.

На фоне применения бусульфана следует периодически проводить контроль активности печеночных трансаминаз и ЩФ, а также уровня билирубина в плазме крови.

У больных с гиперурикемией и/или гиперурикозурией требуется коррекция этих нарушений перед началом лечения бусульфаном.

У детей бусульфан применяют в очень редких случаях по строгим показаниям.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие бусульфана.

Может применяться при комбинированной терапии в сочетании с другими антибиотиками.

У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллинам возможны перекрестные аллергические реакции на цефалоспориновые антибиотики, в том числе и на цефоперазон.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

В период лечения цефоперазоном и в течение 5 дней после его завершения следует воздержаться от приема этанола, т.к. возможно развитие дисульфирамолодобной реакции.

У пациентов, имеющих нарушение всасывания пищи (например, страдающих муко-висцидозом), а также пациентов, находящихся в течение продолжительного времени на парентеральном питании, может возникнуть дефицит витамина К. Таким больным должен осуществляться контроль за протромбиновым временем и при необходимости им показано назначение экзогенного витамина К.

Длительное применение может привести к развитию устойчивости возбудителя. В случае обтурации желчных протоков, тяжелых заболеваний печени или сопутствующего нарушения функции почек, может возникнуть необходимость в изменении режима дозирования.

При одновременном применении с другими препаратами, обладающими миелодепрессивными свойствами, возможно усиление токсического действия бусульфана на кроветворение.

При одновременном применении урикозурических противоподагрических средств возможно увеличение риска развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, поэтому предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения гиперурикемии, связанной с терапией бусульфаном, является аллопуринол.

Сочетание бусульфана с другими пульмонотоксичными цитостатическими лекарственными средствами может усиливать токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана с итраконазолом и метронидазолом может снижать клиренс бусульфана.

При совместной терапии бусульфаном и циклофосфамидом возможно повышение клиренса бусульфана и циклофосфамида соответственно.

Комбинация бусульфана и тиогуанина оказывает сильное токсическое действие на печень.

Не следует смешивать раствор цефоперазона в одном шприце с аминогликозидами в связи с химико-физической несовместимостью (при необходимости проведения комбинированной терапии данными препаратами цефоперазон и аминогликозид назначают в виде последовательного дробного внутривенного введения, с использованием двух отдельных внутривенных катетеров).

Нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кеторолак и др.), непрямые антикоагулянты, гепарин, тромболитики и антиагреганты (дипиридамол, алпростадил и др.) увеличивают частоту развития гипопротромбинемии, повышают риск развития кровотечения.

Аминогликозиды и «петлевые» диуретики повышают риск развития нефротоксичности, особенно у лиц с почечной недостаточностью.

При совместном назначении цефоперазона с этанолом или, если интервал между их приемами составляет менее 5 суток, возможно возникновение дисульфирамоподобной реакции в виде гиперемии, тошноты, рвоты, головной боли, одышки, тахикардии, снижении артериального давления, спазмов в животе.

Лекарственные средства, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата в крови и замедляют его выведение.

Симптомы: эпилептический припадок.

Лечение: введение диазепама, симптоматическая терапия.