Бусульфан-натив и Лестродекс

Для паллиативного лечения хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания. Возможно применение при истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе.

• ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии;
• ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии;
• распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
• распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Лестродекс - по 2.5 мг 1 раз/сут.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

У пациенток с распространенным или метастатическим раком лечение препаратом Лестродекс следует продолжать до явного прогрессирования опухоли.

Не требуется коррекция дозы для пожилых пациенток.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: при нарушениях функции печени или почек (КК более 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Heдостаточно данных при применении препарата у пациенток с КК менее 10 мл/мин или пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). При терапии препаратом Лестродекс данной группой пациенток требуется постоянное наблюдение за их состоянием.

Повышенная чувствительность к бусульфану, ранее выявленная резистентность к бусульфану; беременность, период грудного вскармливания.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства бусульфана. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

• эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для детей не установлены);
• повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью: выраженная печеночная (класс С по шкале Чайлд-Пью) и почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 10 мл/мин), недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редко – апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз, а также при использовании высоких доз бусульфана.

Со стороны нервной системы: редко – судороги при использовании высоких доз бусульфана; очень редко – тяжелая миастения.

Со стороны органа зрения: редко – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы (наблюдалось после трансплантации костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - интерстициальный фиброз легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвление слизистой оболочки полости рта при использовании высоких доз бусульфана; редко - сухость слизистых оболочек полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз бусульфана; редко – холестатическая желтуха и нарушения функции печени при использовании стандартных доз бусульфана, центролобулярный синусоидальный фиброз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – алопеция при лечении высокими дозами бусульфана, гиперпигментация; редко – алопеция при использовании обычных доз бусульфана, кожные реакции, включая крапивницу, многоформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, хейлоз, синдром Шегрена.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит при лечении высокими дозами бусульфана в комбинации с циклофосфамидом.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении высокими дозами бусульфана; тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие половой зрелости после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста; стерильность, азооспермия и атрофия яичек у мужчин; нечасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении стандартными дозами бусульфана; очень редко – гинекомастия.

Прочие: очень редко - клинический синдром (слабость, чувство усталости, анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редко – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном).

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов (например, «приливы» крови к лицу, алопеция и вагинальные кровотечения).

Частота проявления побочных реакций распределяется следующим образом:

Очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), иногда (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10 000 <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не известна.

Инфекционные и паразитарные заболевании: иногда - инфекции мочевы водя тих путей.

Ддоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): иногда - боли в опухолевых очагах (не применимо при адъювантном и длительном адъювантном лечении).

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия. повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда -генерализованные отеки.

Со стороны психики: часто - депрессия; иногда - тревога, включая нервозность и раздражительность.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение: иногда - сонливость, бессонница, ухудшение памяти; расстройство чувствительности (дизестезия), включая парестезию; гипестезия, нарушение вкусовых ощущений, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: иногда - катаракта, раздражение глаз, нечеткое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит, включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца; редко - легочная эмболия, артериальный тромбоз, инсульт.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боль в животе, стоматит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожных покровов: очень часто - повышенное потоотделение; часто - апопеция; сыпь, включая эритематозную. макулопапулезную. везикулярную сыпь; псориазоподобные высыпания; иногда - зуд, сухость кожи, крапивница; частота не известна - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия: часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда - артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов: иногда - вагинальное кровотечение, выделения из влагатища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - приливы крови, усталость, включая астению; часто - недомогание, периферические отеки; иногда - гипертермия, сухость слизистой оболочки, жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследовании: часто - увеличение массы тела; иногда - снижение массы тела.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое действие на миелоидные клетки. В относительно низких дозах избирательно угнетает гранулоцитопоэз.

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этою фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрои и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остсопороза (6.9% по сравнению с 5.5% на плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения C_max летрозола в крови составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола при оценке AUC не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет около 1.87±0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T_1/2 составляет 48 ч. Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Бусульфан противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста в период приема бусульфана должны использовать надежные методы контрацепции.

Препарат Лестродекс противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время терапии препаратом Лестродекс, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах.

Противопоказан.

Бусульфан является цитотоксическим лекарственным средством, которое следует использовать только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных средств.

Не рекомендуется применение у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе).

С осторожностью применяют при указаниях в анамнезе на судорожные припадки, черепно-мозговую травму; на фоне лечения препаратами, которые повышают риск развития судорог; у пациентов, ранее получавших цитотоксические противоопухолевые средства или лучевую терапию.

На фоне приема бусульфана не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

Тщательный контроль картины периферической крови следует проводить 1 раз в неделю в период индукции ремиссии и не реже 1 раза в 4 недели - при поддерживающей терапии. Применение бусульфана следует прекращать в случаях снижения числа лейкоцитов до 2000-2500/мкл или снижения числа тромбоцитов до 100 000/мкл.

На фоне применения бусульфана следует периодически проводить контроль активности печеночных трансаминаз и ЩФ, а также уровня билирубина в плазме крови.

У больных с гиперурикемией и/или гиперурикозурией требуется коррекция этих нарушений перед началом лечения бусульфаном.

У детей бусульфан применяют в очень редких случаях по строгим показаниям.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие бусульфана.

У пациенток, у которых не ясен статус постменопаузы, перед началом лечения рекомендуется определение концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола для подтверждения статуса менопаузы.

Нарушение функции почек

Нет достаточных данных применения летрозола у пациенток с КК менее 10 мл/мин. У больных с КК менее 10 мл/мин следует оценить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы.

Нарушение функции печени

Препарат Лестродекс следует применять с осторожностью, только после тщательной оценки соотношения потенциальной пользы и возможного риска у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Влияние на костную ткань

Летрозол сильно влияет на снижение концентрации эстрогенов. У пациенток с остеопорозом и/или переломами в истории болезни или с повышенным риском развития остеопороза, минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом ленситометрии в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки.

Иные меры предосторожности

Поскольку каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, препарата Лестродекс содержит 58.4 мг лактозы в виде лактозы моногидрата, его не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, с тяжелой недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку в период терапии препаратом Лестродекс возможно развитие усталости и головокружения, а также сонливости, следует с осторожностью выполнять работу, требующую повышенного внимания, быстроты двигательных и психических реакций (в т.ч. вождение автомобиля или управление механизмами).

При одновременном применении с другими препаратами, обладающими миелодепрессивными свойствами, возможно усиление токсического действия бусульфана на кроветворение.

При одновременном применении урикозурических противоподагрических средств возможно увеличение риска развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, поэтому предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения гиперурикемии, связанной с терапией бусульфаном, является аллопуринол.

Сочетание бусульфана с другими пульмонотоксичными цитостатическими лекарственными средствами может усиливать токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана с итраконазолом и метронидазолом может снижать клиренс бусульфана.

При совместной терапии бусульфаном и циклофосфамидом возможно повышение клиренса бусульфана и циклофосфамида соответственно.

Комбинация бусульфана и тиогуанина оказывает сильное токсическое действие на печень.

При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2A6 и в умеренной степени - CYP2C19. Следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы при гемодиализе.