Бусульфан-натив и Мультилак

Для паллиативного лечения хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания. Возможно применение при истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе.

• непрерывная гемофильтрация;
• гемодиализ;
• гемодиафильтрация.

Раствор назначается врачом, имеющим опыт применения подобной терапии. При острой почечной недостаточности данный вид лечения применяется в течение ограниченного периода времени до восстановления функции почек, позволяющей перейти к другим видам терапии. При хронической почечной недостаточности применяется для постоянного гемодиализа. МультиЛак может применяться в составе дезинтоксикационной терапии, в, случае если токсины являются водорастворимыми и удаляются с помощью гемофильтрации и диализа.

Раствор после нагревания до температуры тела и тщательного перемешивания вводится внутривенно или используется в качестве диализирующего раствора.

При гемофильтрации МультиЛак используется как готовый замещающий раствор для внутривенного введения. МультиЛак может также применяться как диализирующий раствор при гемодиализе или гемодиафильтрации. При гемодиафильтрации МультиЛак должен использоваться с насосом, контролирующим введенный объем.

Вид терапии, ее частота и длительность подбираются в соответствии с клиническим статусом и массой тела пациента.

Скорость фильтрации предписывается лечащим врачом в зависимости от клинического состояния и массы тела пациента. Если не предписано иначе, для взрослых пациентов с массой тела 70 кг, страдающих острой почечной недостаточностью. Этой дозы достаточно для выведения продуктов метаболизма в зависимости от состояния обмена веществ больного.

Дозу следует подбирать с учетом массы тела пациента. Максимальный рекомендуемый суточный объем составляет 75 л.

Доза раствора МультиЛак для пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью, должна составлять треть от массы тела при режиме лечения три раза в неделю.

В составе дезинтоксикационной терапии доза раствора МультиЛак определяется тяжестью клинических симптомов и индивидуальным состоянием пациента. Нарастание системного лактат-ацидоза может свидетельствовать о недостаточном метаболизме лактата, в этом случае рекомендуется перейти к применению раствора на основе бикарбонатного буфера.

Повышенная чувствительность к бусульфану, ранее выявленная резистентность к бусульфану; беременность, период грудного вскармливания.

Следует соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства бусульфана. При указанных заболеваниях не рекомендуется применять бусульфан у пациентов молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.

• гиперчувствительность к активным компонентам и вспомогательным веществам;
• гипокалиемия (для МультиЛак 2 ммоль/л);
• метаболический алкалоз;
• гиперлактатемия, лактацидоз, заболевания печени сопровождающиеся значительным снижением функции органа и снижение метаболизма лактата по другим причинам;
• сопутствующее лечение метформином;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• беременность и лактация;
• детский возраст.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редко – апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз, а также при использовании высоких доз бусульфана.

Со стороны нервной системы: редко – судороги при использовании высоких доз бусульфана; очень редко – тяжелая миастения.

Со стороны органа зрения: редко – изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы (наблюдалось после трансплантации костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - интерстициальный фиброз легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвление слизистой оболочки полости рта при использовании высоких доз бусульфана; редко - сухость слизистых оболочек полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз бусульфана; редко – холестатическая желтуха и нарушения функции печени при использовании стандартных доз бусульфана, центролобулярный синусоидальный фиброз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – алопеция при лечении высокими дозами бусульфана, гиперпигментация; редко – алопеция при использовании обычных доз бусульфана, кожные реакции, включая крапивницу, многоформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, хейлоз, синдром Шегрена.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит при лечении высокими дозами бусульфана в комбинации с циклофосфамидом.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении высокими дозами бусульфана; тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие половой зрелости после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста; стерильность, азооспермия и атрофия яичек у мужчин; нечасто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении стандартными дозами бусульфана; очень редко – гинекомастия.

Прочие: очень редко - клинический синдром (слабость, чувство усталости, анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редко – распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном).

Тошнота, рвота, судороги, гипотензия, гипертензия, гипер- или гипогидратация,электролитные нарушения (в т.ч. гипокалиемия), гипофосфатемия, гипергликемия, метаболический алкалоз, гиперлактатемия.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает цитостатическое действие на миелоидные клетки. В относительно низких дозах избирательно угнетает гранулоцитопоэз.

Готовый к использованию раствор МультиЛак представляет собой раствор электролитов, содержащий глюкозу и лактатный буфер, используемый для поддержания и/или коррекции баланса жидкости и электролитов при гемофильтрации. В процессе гемодиализа вода, соли, уремические токсины, электролиты и другие низкомолекулярные соединения по градиенту диффузии обмениваются между кровью и диализной жидкостью. Раствор МультиЛак также может использоваться для гемодиализа.

Раствор МультиЛак на основе лактатного буфера для внутривенного введения используется также в качестве диализирующего раствора для непрерывных процедур при острой почечной недостаточности. Введенный лактат метаболизируется до бикарбоната. Электролиты Na⁺, К⁺, Mg²⁺,Са²⁺, CI^- и предшественник бикарбоната - лактат, необходимы для поддержания и коррекции жидкостного и электролитного гомеостаза (объем циркулирующей крови, осмотическое равновесие) и КОС (кислотно-основное состояние). Глюкоза позволяет избежать нарушений энергетического обмена и поддержать физиологические значения углеводов крови.

Фармакодинамические эффекты сложного раствора складываются из аддитивных эффектов хорошо сбалансированных отдельных составляющих. Сложный раствор для гемофильтрации функционирует, заменяя определенные количества воды, электролитов, буферных оснований и глюкозы, которые удаляются в процессе фильтрации, таким образом, поддерживая физиологические уровни и эффекты различных компонентов. Когда он используется как Анализирующий раствор, обмен молекулами, растворенными в крови пациента и в диализате, происходит путем диффузии, согласно градиенту концентрации. Фармакодинамические эффекты сложного раствора, назначенного в соответствии с потребностями пациента,- не будут отличаться от физиологических эффектов различных компонентов, присутствующих в организме в естественных условиях. Водорастворимые шлаки, которые накапливаются в организме при почечной недостаточности, удаляются во время процедуры гемофильтрации. Аномальные концентрации калия представляют собой значительные факторы риска и , являются предметом особого внимания при лечении пациентов с почечной недостаточностью. Лечащий врач должен иметь выбор растворов, содержащих различные концентрации калия, в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. МультиЛак содержит 2 или 4 ммоль/л калия и обеспечивает адекватный арсенал лечебных подходов для коррекции разных концентраций калия (в случае выраженной гипокалемии возможно добавление калия).

Все компоненты Препарата МультиЛак - это естественные и физиологические составляющие крови с известным профилем распределения после внутривенного вливания. Все составляющие использовались в растворах для гемофильтрации и диализирующих растворах много лет.

Отдельные компоненты раствора МультиЛак не метаболизируются, за исключением глюкозы и лактата. За исключением лактата, концентрации всех составляющих Препарата МультиЛак находятся в рамках физиологических значений.

Состав препарата МультиЛак смоделирован на основе физиологической концентрации глюкозы, то есть 5.5 ммоль/л. Продукт фильтрации имеет состав, который очень похож на состав плазмы. Глюкоза также фильтруется в ходе процедуры гемофильтрации. Чтобы избежать нарушений энергетического обмена, глюкоза должна быть замещена во время процедуры гемофильтрации. При физиологических условиях глюкоза может полностью метаболизироваться до углекислоты и воды.

В процессе гемофильтрации бикарбонат удаляется с ультрафильтрацией. Потерю буферного основания необходимо . компенсировать замещающим раствором. В ходе процедуры гемодиализа бикарбонат удаляется в результате диффузии из крови пациента, а необходимое количество лактата диффундирует из диализирующего раствора в кровь пациента. Кроме того, лактат, содержащийся в растворе, также предотвращает или корригирует ацидоз, который часто возникает у пациентов с почечной недостаточностью. У лактата несколько путей метаболизма. Метаболизм лактата связан с расходом протонов, что является эквивалентным выработке бикарбоната. Метаболические превращения определенного количества лактата ведут к выработке эквимблярного количества бикарбоната.

Распределение

Распределение замещающего раствора зависит от осмотического градиента между экстра- и внутриклеточным пространством. В то время как распределение электролитов регулируется в соответствии с их внутри- и внеклеточным концентрациями.

Физиологически, распределение электролитов регулируется в соответствии с естественными потребностями организма, метаболическими условиями, остаточной почечной функцией и рядом других причин, ведущих.к потере жидкости (через кожу и легкие). У пациентов с почечной недостаточностью, получающих заместительную терапию, функция, почек поддерживается специальным лечением. Если концентрация электролита в плазме пациента превышает его концентрацию в замещающем (диализирующем) растворе, в ходе процедуры произойдет выравнивание концентраций, при. условии адекватной продолжительности лечения. Правильно проведенная методика корригирует электролитные нарушения. Лактат и глюкоза распределяются во внеклеточном пространстве и проникают внутрь клетки. Инсулин способствует внутриклеточному захвату глюкозы.

Физиологическая концентрация лактата в плазме крови 0.47-1.92 ммоль/л (4.2 мг/дл-17.45 мг/дл) При шоке и во время физической нагрузки его концентрация возрастает. Распределение бикарбоната зависит от клеточного метаболизма.

Бусульфан противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста в период приема бусульфана должны использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах.

Бусульфан является цитотоксическим лекарственным средством, которое следует использовать только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных средств.

Не рекомендуется применение у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе).

С осторожностью применяют при указаниях в анамнезе на судорожные припадки, черепно-мозговую травму; на фоне лечения препаратами, которые повышают риск развития судорог; у пациентов, ранее получавших цитотоксические противоопухолевые средства или лучевую терапию.

На фоне приема бусульфана не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семьи.

Тщательный контроль картины периферической крови следует проводить 1 раз в неделю в период индукции ремиссии и не реже 1 раза в 4 недели - при поддерживающей терапии. Применение бусульфана следует прекращать в случаях снижения числа лейкоцитов до 2000-2500/мкл или снижения числа тромбоцитов до 100 000/мкл.

На фоне применения бусульфана следует периодически проводить контроль активности печеночных трансаминаз и ЩФ, а также уровня билирубина в плазме крови.

У больных с гиперурикемией и/или гиперурикозурией требуется коррекция этих нарушений перед началом лечения бусульфаном.

У детей бусульфан применяют в очень редких случаях по строгим показаниям.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие бусульфана.

Если при использовании растворов на основе лактатного буфера развивается ацидоз, следует рассмотреть возможные причины:

• сниженный метаболизм лактата;
• и/или инфузия недостаточного количества общего буферного основания.

Сниженный метаболизм лактата приводит к непропорционально высокому повышению концентрации системного лактата. В этом случае следует рассмотреть переключение на растворы для гемофильтрации на основе бикарбонатного буфера.

Если ацидоз является результатом недостаточной инфузии общего буферного основания во время гемофильтрации, возможно дополнительное вливание бикарбоната натрия или увеличение обменного объема в ходе гемофильтрации.

Развитие алкалоза в течение гемофильтрации указывает, что эффективная концентрация буферного основания в растворе (концентрация лактата) слишком высока. В этом случае следует рассмотреть переключение на раствор с более низкой концентрацией лактата - (или альтернативно бикарбоната). При подборе нижней границы концентрации следует учитывать тот факт, что бикарбонат и лактат выводятся из организма ультрафильтратом.

Необходимо постоянно точно фиксировать баланс жидкости и массу тела для того, чтобы избежать развития дегидратации или гипергидратации.

Регулярное мониторирование концентрации калия и других лабораторных параметров (натрий, кальций, магний, фосфаты, лактат, креатинин, глюкоза крови, кислотно-щелочное состояние) является обязательным.

У пациентов с сахарным диабетом, суточная доза инсулина должна корректироваться в соответствии с возрастающей нагрузкой глюкозой.

Пластиковые пакеты с раствором могут повреждаться при транспортировке. Следует обращать внимание на присутствие, даже незначительных, повреждений пакета. Используйте раствор только в том случае, если пакет не поврежден! , Никогда не используйте пакеты с непрозрачным содержимым.

Пакет с раствором предназначен для однократного применения; все неиспользованные количества раствора должны быть уничтожены.

Исходя из длительного клинического опыта гемофильтрации и применения гемофильтрационных растворов при диализе, потенциальные нежелательные эффекты таких растворов хорошо известны. Они не связаны с отдельными компонентами, а скорее с дисбалансом между компонентами. Длительный клинический опыт демонстрирует приемлемый уровень безопасности лактат-содержащих растворов.

Принимая во внимание установленную эффективность и безопасность лактата, используемого в виде непрямого буферного основания в гемофильтрационных и диализирующих растворах, с одной стороны, и недостатки и риски, связанные с применением лактата в определенных клинических условиях, с другой стороны, у пациентов с снижением метаболизмом лактата и признаками лактат-ацидоза следует исключить лактат-содержащие растворы для проведения заместительной почечной терапии.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность), использование лактат-содержащих растворов следует рассматривать критически, принимая во внимание возможные осложнения от применения лактата в этой группе пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо.

При одновременном применении с другими препаратами, обладающими миелодепрессивными свойствами, возможно усиление токсического действия бусульфана на кроветворение.

При одновременном применении урикозурических противоподагрических средств возможно увеличение риска развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, поэтому предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения гиперурикемии, связанной с терапией бусульфаном, является аллопуринол.

Сочетание бусульфана с другими пульмонотоксичными цитостатическими лекарственными средствами может усиливать токсическое действие на ткань легких.

Назначение фенитоина пациентам, принимающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению эффекта последнего.

Одновременное применение бусульфана с итраконазолом и метронидазолом может снижать клиренс бусульфана.

При совместной терапии бусульфаном и циклофосфамидом возможно повышение клиренса бусульфана и циклофосфамида соответственно.

Комбинация бусульфана и тиогуанина оказывает сильное токсическое действие на печень.

Следует помнить, что электролитные растворы, парентеральное питание и другие инфузии, обычно назначаемые в интенсивной терапии, могут изменять состав плазмы крови и водный баланс пациента, что следует принимать во внимание при проведении гемофильтрации, гемодиализа или гемодиафильтрации.

Гемофильтрация, гемодиализ или гемодиафильтрация могут снижать концентрацию лекарственных препаратов в крови, особенно веществ с низкой способностью к связыванию с белком, с небольшим объемом распределения, с молекулярной массой ниже порога проницаемости мембраны гемофильтра, а также абсорбируемых мембраной гемофильтра. Может потребоваться пересмотр дозы таких лекарств.

Токсический эффект дигиталиса может маскироваться гиперкалиемией, гипермагнезиемией и гипокальциемией. Коррекция этих электролитных нарушений гемофильтрацией (или диализом) может форсировать появление признаков дигиталисной интоксикации, например сердечной аритмии.

Одновременное применение МультиЛака и ингибиторов обратной транскриптазы увеличивает риск повышения уровня лактата крови и/или молочнокислого ацидоза.

До настоящего времени не было зафиксировано случаев передозировки. В случае развития гипергидратации могут усилиться симптомы сердечной и /или легочной недостаточности, в этом случае рекомендуется увеличить ультрафильтрацию. В случае развития дегидратации ультрафильтрация должна быть уменьшена или прекращена.