Бутират, 11C и Тримбоу

В качестве диагностического средства для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Основными показаниями для проведения исследования являются:

в онкологии:

• диагностика и дифференциальная диагностика злокачественных и доброкачественных новообразований;
• контроль эффективности лечения злокачественных новообразований, в том числе при выявлении продолженного роста злокачественных опухолей в послеоперационной зоне.

в кардиологии:

• оценка жизнеспособности дисфункционирующего миокарда, в том числе у больных с полной блокадой левой ножки пучка Гиса;
• диагностика ишемической болезни сердца (ИБС), в частности определение степени гипоксии сердечной мышцы;
• оценка эффективности проводимого лечения ИБС.

Препарат в виде стерильного раствора вводится больным внутривенно струйно. Перед использованием во флакон с РФП Бутират,¹¹С добавляют 10% раствор плацентарного альбумина в соотношении 1:1 к объему РФП. Смесь фильтруют через стерилизующий фильтр с величиной пор 0, 22 мкм. Готовый стерильный раствор должен быть прозрачным. В случае наличия у больного в анамнезе аллергической реакции на белок РФП Бутират,¹¹С может вводиться без альбумина.

Динамические ПЭТ-исследования больных оптимально начинать сразу после инъекции РФП Бутират,¹¹С и проводить в динамическом режиме в течение 30 минут. Специальной подготовки онкологических пациентов не требуется. Исследование кардиологических больных проводят натощак (последний прием пищи - вечерний).

Диагностическая доза препарата для проведения исследования в динамическом режиме составляет 200 МБк на 1 м² поверхности тела пациента. Площадь поверхности тела определяется по номограмме на основании роста и массы тела пациента. Как правило, используют от 250 до 400 МБк препарата на одно обследование, который вводят внутривенно струйно в объеме от 0,5 до 2,5 мл.

Эффективная доза

Дозовые коэффициенты для расчета эффективных доз облучения пациентов при использовании препарата РФП Бутират,¹¹С

Дозопыи коэффициент при внутривенном введении Бутирата,¹¹С у взрослых составляет 3.5×10^-3 мЗп/МПк. При введении диагностической дозы препарата (от 250 до 400МБк) эффективная доза составляет от 0.87 до 1.4 мЗв.

Рекомендуемая доза составляет 2 ингаляции 2 раза/сут.

• при беременности;
• в период лактации;
• для исследования у детей, так как клинические испытания проводились только у взрослых.

Возможны реакции гиперчувствительности.

Повышенная чувствительность к действующим веществам; возраст до 18 лет.

С осторожностью: врожденное и приобретенное удлинение интервала QT, тиреотоксикоз, сахарный диабет, феохромоцитома, нескорректированная гипокалиемия, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, активный или латентный туберкулез легких, грибковые и вирусные инфекции дыхательных путей; беременность и период грудного вскармливания.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония (у пациентов с ХОБЛ), фарингит, кандидоз полости рта, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - грипп, кандидоз полости рта и глотки, кандидоз пищевода, синусит, ринит, гастроэнтерит, кандидозный вульвовагинит; редко - грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гранулоцитопения; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит, крапивница; редко - реакции гиперчувствительности, включая эритему, отек губ, лица, глаз и глотки, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - подавление функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - двигательное беспокойство; редко - бессонница; частота неизвестна - психомоторная гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессия, агрессивность, изменения поведения (главным образом у детей).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, головокружение, дисгевзия, гипестезия; редко - гиперсомния.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - отосальпингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, ощущение сердцебиения, гиперемия, "приливы" крови к кожным покровам; редко - стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм, синусовая брадикардия, экстравазация крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония; нечасто - кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение; редко - парадоксальный бронхоспазм, боль в ротоглотке; очень редко - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, сухость полости рта, дисфагия, тошнота, диспепсия, ощущение жжения в губах, кариес зубов; редко - снижение аппетита.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, задержка мочи; редко - нефрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы, миалгия, боли в конечностях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Прочие: нечасто - астения; очень редко - периферические отеки, замедление роста.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - увеличение концентрации С-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, увеличение концентраций свободных жирных кислот в крови, увеличение концентрации инсулина в крови, увеличение концентрации кетоновых тел в крови, снижение концентрации кортизола в крови; очень редко - уменьшение плотности костной ткани.

При внутривенном введении препарат Бутират,¹¹С быстро выводится из крови. Максимальный уровень захвата препарата в органах наблюдается на второй минуте и сохраняется еще не менее 20 мни, что достаточно для проведения позитронной эмиссионной томографии. Препарат поступает и распределяется в органах пропорционально уровню перфузии и метаболической активности белков-транспортеров. В клеточных митохондриях происходит β-окисление жирной кислоты с образованием ¹¹С-Ацетил-КоА. В условиях достаточной оксигенации ¹¹С-Ацетил-КоА метаболизируется в цикле Кребса в диоксид углерода, углерод-11 и воду. В условиях гипоксии образуются преимущественно меченые фосфолипиды и триглицериды. Фосфолипиды и триглицериды задерживаются в клетке, причем в условиях гипоксии доля образования фосфолипидов и триглицеридов, по сравнению с диоксидом углерода, возрастает.

С момента введения РФП Бутират,¹¹С наблюдается постепенное выведение ра дионуклидной метки через легкие в виде диоксида углерода, углерод-11. Почками радионуклидная метка не выводится.

Бутират,¹¹С является неспецифическим туморотропным радиофармпрепаратом (РФП). По своим диагностическим свойствам РФП пригоден для проведения позитронной эмиссионной томографии с целью диагностики опухолей.

Наиболее информативно исследование злокачественных и гиперваскулярных доброкачественных опухолей головного мозга, так как в коре головного мозга препарат не накапливается, что не препятствует визуализации новообразований. Следует также отмстить возможность визуализации рака предстательной железы, так при внутривенном введении данного препарата радионуклидная метка в мочевой пузырь не поступает.

РФП Бутират,¹¹С является также кардиотропным средством и пригоден для исследования метаболизма жирных кислот в миокарде. В норме при внутривенном введении Бутират,¹¹С равномерно распределяется во всех отделах левого желудочка миокарда пропорционально миокардиальной перфузии. В последующие 30 минут происходит постепенное равномерное выведение раднонуклидной метки из миокарда по мере метаболизации препарата, при этом наблюдается повышенное накопление углерода-11 в легких и выдыхаемом воздухе. При значимом снижении миокардиального кровотока, приводящем к гипоксии, уровень захвата и β-оксидация жирных кислот уменьшаются, в результате чего радионуклидная метка задерживается в миоцитах в виде меченых фосфолипидов и триглицеридов. В участках постинфарктного кардиосклероза наблюдается стойкая гипофиксация РФП, что свидетельствует о гипоперфузии и отсутствии метаболизма.

Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Действие гликопиррония бромида связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних.

Формотерол является селективным бета-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Беклометазон оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

После внутривенного введения РФП Бутират,¹¹С быстро покидает кровяное руста и уже через 1 мин содержание его в крови не превышает 4-5 % от введенного. Током крови препарат доставляется в ткани, где включается в обменные процессы соответственно уровню их перфузии. Максимальный уровень захвата в органах и тканях наблюдается на 1 минуте. РФП накапливается в повышенных количествах в почках (0,12 г%), печени (0,1 г%), селезенке (0,06 г%), миокарде (0,03 г%), поджелудочной железе (0,03 г%). В остальных органах, включая головной мозг, легкие, мышцы, скелет к кожу накопление препарата фоновое. В печени, селезенке и железах метаболизация препарата замедлена. В тоже время из миокарда и почек в норме наблюдается быстрое выведение радионуклидной метки. С момента внутривенного введения РФП отмечается постепенное выведение радионуклидной метки через легкие в виде диоксида углерода, углерод-11.

Плошадь под кривой "концентрация/время" (AUC) накопления и выведения РФП Бутират,¹¹С для сердечной мышцы биэкспоненциалына и характеризуется фазой быстрого накопления РФП в миокарде, за которой следует фаза быстрой элиминации радионуклидной метки (отражает процесс β-окисления жирной кислоты), и фаза медленной элиминации раднонуклидной метки (отражает процесс образования меченых фосфолипидов и триглицеридов). Время достижения максимальной концентрации (ТC_max) препарата в здоровом миокарде - 1-2 минуты, период полувыведения (T_1/2) - 20-22 мин. В норме через 30 минут после введения РФП 60-80 % радионуклидной метки выводится из миокарда в легкие в виде диоксида углерода-11. В условиях гипоксии сердечной мышцы наблюдается замедление скорости накопления и выведения радионуклидной метки из миокарда.

ТC_max) для Бутирата,¹¹С в опухолевых клетках - 2-6 мин. Отношение опухоль/нормальная ткань, достаточное для визуализации злокачественных и гиперваскуляр ных доброкачественных опухолей, сохраняется еще в течение 20 минут.

Гликопиррония бромид

После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10.5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12.8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из ЖКТ и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония связано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях гликопиррония в дозах от 12.5 до 50 мкг 2 раза/сут с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2.2-2.5).

V_d ингаляционного гликопиррония бромида выше по сравнению с его в/в инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Метаболизм гликопиррония бромида in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным ферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония бромида.

Среднее значение Т_1/2 гликопиррония бромида у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его в/в введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония бромида в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного в/в введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза/сут, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составлял от 13% до 14.5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).

Формотерол

После ингаляции формотерол всасывается в легких и в ЖКТ (от 60% до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум 65% проглоченной части дозы абсорбируется в ЖКТ. После приема внутрь C_max неизмененного формотерола в плазме крови достигается в течение 0.5-1 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 61-64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь Т_1/2 составляет 2-3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции с помощью порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8% и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами было определено среднее значение его элиминационного Т_1/2, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40% и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче соответственно.

У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40-80 мкг) 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы - в виде глюкуронида. В общей сложности 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Беклометазон

Беклометазона дипропионат - пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикоидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита - беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и в ЖКТ (абсорбция проглоченной части дозы).

Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата из дозированного аэрозольного ингалятора абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазоана-17-монопропионата - 62% от номинальной дозы.

После в/в введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно), малым V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Степень связывания с белками плазмы крови умеренно высокая.

Беклометазон выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные Т_1/2 беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Данная комбинация не показана для купирования острых эпизодов бронхоспазма или лечения обострения ХОБЛ.

При возникновении аллергических реакций, в т.ч. ангионевротического отека (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, применение данной комбинации следует немедленно прекратить, пациенту следует назначить альтернативное лечение.

После ингаляции данной комбинации может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора. Применение данной комбинации следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, в случае необходимости назначить альтернативную терапию.

Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, поэтому следует провести срочное медицинское обследование.

Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии, а также при идиопатическом субвальвулярном аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности (особенно при остром инфаркте миокарда, ИБС, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме.

Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы данная комбинация не применялась, как минимум, за 12 ч до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.

У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные ГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в т.ч. пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.

Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных ГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, "кушингоид", угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и реже - психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно оценивать состояние пациента.

При лечении бета-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, т.к. гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект.

Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, а также у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью данную комбинацию следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение зрения может наблюдаться при применении системных и местных кортикостероидов. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Гликопиррония бромид выводится главным образом через почки, поэтому потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции. Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов ОСТ2 и МАТЕ1) при ингаляционном введении гликопиррония бромида показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC_0-t) на 16% и небольшое снижение почечного клиренса на 20% при одновременном приеме циметидина.

Беклометазон менее зависим от метаболизма с участием CYP3А, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятно; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.

Следует избегать применения некардиоселективных бета-адреноблокаторов (в т.ч. в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Одновременное применение других бета-адренергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении бета-адренергических препаратов с формотеролом.

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и повышать риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут ухудшать переносимость бета₂-адреномиметиков сердцем.

Одновременное лечение ингибиторами МАО, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенсодержащими анестетиками.

Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикоидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект бета₂-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.

Не рекомендуется долгосрочное применение данной комбинации одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства.