Бутират, 11C и Депрефолт

В качестве диагностического средства для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Основными показаниями для проведения исследования являются:

в онкологии:

• диагностика и дифференциальная диагностика злокачественных и доброкачественных новообразований;
• контроль эффективности лечения злокачественных новообразований, в том числе при выявлении продолженного роста злокачественных опухолей в послеоперационной зоне.

в кардиологии:

• оценка жизнеспособности дисфункционирующего миокарда, в том числе у больных с полной блокадой левой ножки пучка Гиса;
• диагностика ишемической болезни сердца (ИБС), в частности определение степени гипоксии сердечной мышцы;
• оценка эффективности проводимого лечения ИБС.

• депрессии различной этиологии (лечение и профилактика);
• обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР);
• панические расстройства (с агорафобией или без);
• посттравматические стрессорные расстройства (ПТСР).

Препарат в виде стерильного раствора вводится больным внутривенно струйно. Перед использованием во флакон с РФП Бутират,¹¹С добавляют 10% раствор плацентарного альбумина в соотношении 1:1 к объему РФП. Смесь фильтруют через стерилизующий фильтр с величиной пор 0, 22 мкм. Готовый стерильный раствор должен быть прозрачным. В случае наличия у больного в анамнезе аллергической реакции на белок РФП Бутират,¹¹С может вводиться без альбумина.

Динамические ПЭТ-исследования больных оптимально начинать сразу после инъекции РФП Бутират,¹¹С и проводить в динамическом режиме в течение 30 минут. Специальной подготовки онкологических пациентов не требуется. Исследование кардиологических больных проводят натощак (последний прием пищи - вечерний).

Диагностическая доза препарата для проведения исследования в динамическом режиме составляет 200 МБк на 1 м² поверхности тела пациента. Площадь поверхности тела определяется по номограмме на основании роста и массы тела пациента. Как правило, используют от 250 до 400 МБк препарата на одно обследование, который вводят внутривенно струйно в объеме от 0,5 до 2,5 мл.

Эффективная доза

Дозовые коэффициенты для расчета эффективных доз облучения пациентов при использовании препарата РФП Бутират,¹¹С

Дозопыи коэффициент при внутривенном введении Бутирата,¹¹С у взрослых составляет 3.5×10^-3 мЗп/МПк. При введении диагностической дозы препарата (от 250 до 400МБк) эффективная доза составляет от 0.87 до 1.4 мЗв.

При депрессии и обсессивно-компульсивных расстройствах начальная доза для взрослых составляет 50 мг 1 раз/сут утром или вечером. При необходимости дозу можно постепенно (на 50 мг 1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

Для детей в возрасте от 6 до 12 лет начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут утром или вечером. Через неделю можно увеличить дозу до 50 мг 1 раз/сут.

Для детей в возрасте от 12 до 17 лет начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут утром или вечером. При необходимости дозу можно постепенно (1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

При панических расстройствах и посттравматических стрессорных расстройствах начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут утром или вечером. Через неделю можно увеличить дозу до 50 мг 1 раз/сут, а затем постепенно (1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

Удовлетворительный терапевтический результат достигается обычно через 7 дней от начала лечения. Однако для достижения полного терапевтического эффекта требуется регулярный прием препарата в течение 2-4 недель. У пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами для достижения терапевтического эффекта может потребоваться 8-12 недель. Минимальная доза, обеспечивающая лечебное действие, сохраняется в дальнейшем как поддерживающая.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования.

При тяжелых нарушениях функции печени дозу препарата следует уменьшить или же увеличить интервалы между приемами.

У пациентов с нарушениями функции почек специальной коррекции режима дозирования не требуется.

• при беременности;
• в период лактации;
• для исследования у детей, так как клинические испытания проводились только у взрослых.

Возможны реакции гиперчувствительности.

• одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены;
• одновременное применение триптофана или фенфлурамина;
• нестабильная эпилепсия;
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к сертралину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (в т.ч. при задержке умственного развития), при маниакальных состояниях, эпилепсии, печеночной и/или почечной недостаточности, снижении массы тела, а также у детей старше 6 лет.

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, головная боль, бессонница, слабость, тремор, гипомания, мания, экстрапирамидные расстройства, тревога, ажитация, нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - гиперемия кожи лица с ощущением жара или тепла, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, галакторея; редко - нарушения менструального цикла.

Со стороны половой системы: редко - расстройства эякуляции, снижение либидо.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, зуд, многоформная эритема.

Прочие: повышенное потоотделение, снижение массы тела; редко - повышение температуры тела.

При внутривенном введении препарат Бутират,¹¹С быстро выводится из крови. Максимальный уровень захвата препарата в органах наблюдается на второй минуте и сохраняется еще не менее 20 мни, что достаточно для проведения позитронной эмиссионной томографии. Препарат поступает и распределяется в органах пропорционально уровню перфузии и метаболической активности белков-транспортеров. В клеточных митохондриях происходит β-окисление жирной кислоты с образованием ¹¹С-Ацетил-КоА. В условиях достаточной оксигенации ¹¹С-Ацетил-КоА метаболизируется в цикле Кребса в диоксид углерода, углерод-11 и воду. В условиях гипоксии образуются преимущественно меченые фосфолипиды и триглицериды. Фосфолипиды и триглицериды задерживаются в клетке, причем в условиях гипоксии доля образования фосфолипидов и триглицеридов, по сравнению с диоксидом углерода, возрастает.

С момента введения РФП Бутират,¹¹С наблюдается постепенное выведение ра дионуклидной метки через легкие в виде диоксида углерода, углерод-11. Почками радионуклидная метка не выводится.

Бутират,¹¹С является неспецифическим туморотропным радиофармпрепаратом (РФП). По своим диагностическим свойствам РФП пригоден для проведения позитронной эмиссионной томографии с целью диагностики опухолей.

Наиболее информативно исследование злокачественных и гиперваскулярных доброкачественных опухолей головного мозга, так как в коре головного мозга препарат не накапливается, что не препятствует визуализации новообразований. Следует также отмстить возможность визуализации рака предстательной железы, так при внутривенном введении данного препарата радионуклидная метка в мочевой пузырь не поступает.

РФП Бутират,¹¹С является также кардиотропным средством и пригоден для исследования метаболизма жирных кислот в миокарде. В норме при внутривенном введении Бутират,¹¹С равномерно распределяется во всех отделах левого желудочка миокарда пропорционально миокардиальной перфузии. В последующие 30 минут происходит постепенное равномерное выведение раднонуклидной метки из миокарда по мере метаболизации препарата, при этом наблюдается повышенное накопление углерода-11 в легких и выдыхаемом воздухе. При значимом снижении миокардиального кровотока, приводящем к гипоксии, уровень захвата и β-оксидация жирных кислот уменьшаются, в результате чего радионуклидная метка задерживается в миоцитах в виде меченых фосфолипидов и триглицеридов. В участках постинфарктного кардиосклероза наблюдается стойкая гипофиксация РФП, что свидетельствует о гипоперфузии и отсутствии метаболизма.

Антидепрессант. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ). На обратный захват норадреналина и допамина влияет незначительно. В терапевтических дозах сертралин блокирует также захват серотонина в тромбоцитах человека.

Не оказывает стимулирующего, седативного и антихолинергического действия. Препарат не обладает сродством к м-холинорецепторам, серотониновым, допаминовым, гистаминовым, бензодиазепиновым, GABA- и адренорецепторам.

Антидепрессивный эффект отмечается к концу второй недели регулярного приема препарата, максимальный эффект достигается через 6 недель.

В отличие от трициклических антидепрессантов при назначении Депрефолта не происходит увеличения массы тела.

Препарат не вызывает психической или физической лекарственной зависимости.

После внутривенного введения РФП Бутират,¹¹С быстро покидает кровяное руста и уже через 1 мин содержание его в крови не превышает 4-5 % от введенного. Током крови препарат доставляется в ткани, где включается в обменные процессы соответственно уровню их перфузии. Максимальный уровень захвата в органах и тканях наблюдается на 1 минуте. РФП накапливается в повышенных количествах в почках (0,12 г%), печени (0,1 г%), селезенке (0,06 г%), миокарде (0,03 г%), поджелудочной железе (0,03 г%). В остальных органах, включая головной мозг, легкие, мышцы, скелет к кожу накопление препарата фоновое. В печени, селезенке и железах метаболизация препарата замедлена. В тоже время из миокарда и почек в норме наблюдается быстрое выведение радионуклидной метки. С момента внутривенного введения РФП отмечается постепенное выведение радионуклидной метки через легкие в виде диоксида углерода, углерод-11.

Плошадь под кривой "концентрация/время" (AUC) накопления и выведения РФП Бутират,¹¹С для сердечной мышцы биэкспоненциалына и характеризуется фазой быстрого накопления РФП в миокарде, за которой следует фаза быстрой элиминации радионуклидной метки (отражает процесс β-окисления жирной кислоты), и фаза медленной элиминации раднонуклидной метки (отражает процесс образования меченых фосфолипидов и триглицеридов). Время достижения максимальной концентрации (ТC_max) препарата в здоровом миокарде - 1-2 минуты, период полувыведения (T_1/2) - 20-22 мин. В норме через 30 минут после введения РФП 60-80 % радионуклидной метки выводится из миокарда в легкие в виде диоксида углерода-11. В условиях гипоксии сердечной мышцы наблюдается замедление скорости накопления и выведения радионуклидной метки из миокарда.

ТC_max) для Бутирата,¹¹С в опухолевых клетках - 2-6 мин. Отношение опухоль/нормальная ткань, достаточное для визуализации злокачественных и гиперваскуляр ных доброкачественных опухолей, сохраняется еще в течение 20 минут.

Всасывание

После приема внутрь в значительной степени, но медленно абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 4.5-8.4 ч. Биодоступность при одновременном приеме с пищей повышается на 25%, время достижения C_max при этом уменьшается.

Распределение

C_ss устанавливается в пределах недели при ежедневном приеме 1 раз/сут. Связывание сертралина с белками плазмы составляет 98%.

V_d составляет более 20 л/кг. Сертралин выделяется с грудным молоком; неизвестно, проникает ли сертралин через плацентарный барьер.

Метаболизм

Сертралин подвергается интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень путем N-деметилирования. Основной метаболит – N-десметилсертралин менее активен по сравнению с исходным соединением.

Выведение

Метаболиты выделяются с мочой и калом в равных количествах. Около 0.2% сертралина выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 препарата составляет 22-36 ч и не зависит от возраста или пола пациентов. Для N-десметилсертралина T_1/2 - 62-104 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 и AUC в плазме крови увеличиваются при нарушении функции печени.

Независимо от выраженности почечной недостаточности фармакокинетика сертралина при его постоянном применении не изменяется.

Сертралин не выводится при диализе.

Контролируемых клинических исследований по безопасности применения сертралина при беременности не проводилось. Назначение препарата возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста в период применения препарата следует рекомендовать пользоваться эффективными контрацептивными средствами.

Сертралин выделяется с грудным молоком. Применение препарата в период лактации не рекомендуется. При необходимости приема препарата в этот период грудное вскармливание следует прекратить.

Сертралин не назначают совместно с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО; после отмены сертралина в течение 14 дней не назначают ингибиторы МАО.

При прекращении применения препарата возможно (редко) развитие синдрома отмены. Могут появляться парестезии, гипестезии, симптомы депрессии, галлюцинации, агрессивные реакции, психомоторное возбуждение, беспокойство или симптомы психоза. Эти проявления тяжело дифференцировать от симптомов основного заболевания.

При назначении препарата следует учитывать отсутствие достаточного опыта по применению сертралина у пациентов, получавших электросудорожную терапию. Возможный результат или риск подобного комбинированного лечения не изучен.

Пациенты c депрессией являются группой риска в отношении суицидальных попыток. Эта опасность сохраняется до развития ремиссии. Поэтому от начала лечения и до достижения оптимального клинического эффекта следует установить постоянное медицинское наблюдение за пациентом.

При длительном применении в редких случаях (0.8% наблюдений) возникает асимптоматическое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Отмена препарата приводит к нормализации активности ферментов печени.

Во время лечения Депрефолтом может возникать транзиторная гипонатриемия. Это чаще развивается у пожилых пациентов, а также при приеме диуретиков или ряда других препаратов. Подобный побочный эффект связывают с синдромом неадекватной секреции АДГ.

Комбинированное назначение Депрефолта и лекарственных средств, угнетающих ЦНС, требует пристального внимания, а одновременное применение с этанолом и этанолосодержащими препаратами противопоказано.

При замене одного ингибитора нейронального захвата серотонина на другой нет необходимости в перерыве между окончанием приема одного и началом приема другого, однако требуется соблюдать осторожность при изменениях курса лечения. Следует избегать совместного назначения триптофана или фенфлурамина с сертралином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Назначение сертралина не сопровождается нарушением психомоторных функций. Однако его применение одновременно с другими препаратами может привести к нарушению внимания и координации движений. Поэтому в период приема Депрефолта не рекомендуется выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении Депрефолта и ингибиторов МАО (включая избирательно действующие ингибиторы МАО - селегилин и ингибиторы МАО с обратимым типом действия – моклобемид) отмечаются тяжелые осложнения, возможно развитие серотонинового синдрома: гипертермия, ригидность, миоклонус, лабильность вегетативной нервной системы (быстрые колебания параметров дыхательной и сердечно-сосудистой системы), изменения психического статуса, включая повышенную раздражительность, выраженное возбуждение, спутанность сознания, которое в некоторых случаях может перейти в делириозное состояние или кому.

При совместном приеме с Депрефолтом непрямых антикоагулянтов отмечается значительное увеличение протромбинового времени (требуется контроль протромбинового времени в начале применения сертралина и после его отмены).

Фармакокинетическое взаимодействие

При совместном применении сертралин может взаимодействовать с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы крови (диазепамом, толбутамидом и варфарином).

Одновременное применение препарата с циметидином в значительной степени снижает клиренс сертралина.

Длительный прием сертралина в дозе 50 мг/сут с дезипрамином (лекарственное средство, метаболизирующееся при участии изофермента CYP2D6) сопровождается увеличением концентрации дезипрамина в плазме крови.

В экспериментах in vitro установлено, что осуществляемое CYP3A3/4 бетагидроксилирование эндогенного кортизола, а также метаболизм карбамазепина и терфенадина при длительном приеме сертралина в дозе 200 мг/сут не изменяются.

Концентрация в плазме крови толбутамида, фенитоина и варфарина при длительном приеме сертралина в дозе 200 мг/сут не изменяется, следовательно, можно сделать заключение, что сертралин не ингибирует CYP2C9.

Сертралин не влияет на концентрацию диазепама в сыворотке крови, что говорит об отсутствии ингибирования CYP2C19.

По данным исследований in vitro сертралин практически не влияет или минимально угнетает CYP1A2.

Фармакокинетика лития не изменяется при сопутствующем введении сертралина, однако тремор наблюдается чаще при их совместном применении, что предполагает возможность фармакодинамического взаимодействия (такая комбинация требует осторожности).

В клинических исследованиях показано, что сертралин вызывает минимальную индукцию ферментов печени. Одновременное назначение сертралина в дозе 200 мг и антипирина приводит к достоверному уменьшению T_1/2 антипирина (данное изменение выявляется всего в 5% наблюдений).

При совместном введении сертралин не влияет на бета-адреноблокирующее действие атенолола.

При введении сертралина в суточной дозе 200 мг лекарственного взаимодействия с глибенкламидом и дигоксином не выявлено.

Тяжелых симптомов не выявлено даже при применении препарата в высоких дозах. Однако при одновременном приеме с другими препаратами или этанолом может возникать тяжелое отравление.

Симптомы: возможно возникновение серотонинового синдрома с тошнотой, рвотой, сонливостью, тахикардией, ажитацией, головокружением, психомоторным возбуждением, диареей, повышенным потоотделением, миоклонусом, гиперрефлексией.

Лечение: специфические антидоты отсутствуют. Необходима интенсивная поддерживающая терапия и контроль состояния жизненно важных функций организма. Искусственную рвоту вызывать не рекомендуется. Введение активированного угля может быть более эффективным, чем промывание желудка. Необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей. Форсированный диурез, проведение диализа, гемоперфузии или переливание крови может оказаться безрезультатным (из-за большого объема распределения сертралина).