Бутират, 11C и Индометацин

В качестве диагностического средства для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Основными показаниями для проведения исследования являются:

в онкологии:

• диагностика и дифференциальная диагностика злокачественных и доброкачественных новообразований;
• контроль эффективности лечения злокачественных новообразований, в том числе при выявлении продолженного роста злокачественных опухолей в послеоперационной зоне.

в кардиологии:

• оценка жизнеспособности дисфункционирующего миокарда, в том числе у больных с полной блокадой левой ножки пучка Гиса;
• диагностика ишемической болезни сердца (ИБС), в частности определение степени гипоксии сердечной мышцы;
• оценка эффективности проводимого лечения ИБС.

Боли в спине при воспалительных и дегенеративных заболеваниях позвоночника (радикулит, остеоартроз, люмбаго, ишиас); боли в суставах при остеоартрозе; боли в мышцах (вследствие растяжений, перенапряжений, ушибов, травм); воспаление и отечность мягких тканей и суставов вследствие травм и при ревматических заболеваниях (тендовагинит, бурсит, поражения периартикулярных тканей, лучезапястный синдром).

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Препарат в виде стерильного раствора вводится больным внутривенно струйно. Перед использованием во флакон с РФП Бутират,¹¹С добавляют 10% раствор плацентарного альбумина в соотношении 1:1 к объему РФП. Смесь фильтруют через стерилизующий фильтр с величиной пор 0, 22 мкм. Готовый стерильный раствор должен быть прозрачным. В случае наличия у больного в анамнезе аллергической реакции на белок РФП Бутират,¹¹С может вводиться без альбумина.

Динамические ПЭТ-исследования больных оптимально начинать сразу после инъекции РФП Бутират,¹¹С и проводить в динамическом режиме в течение 30 минут. Специальной подготовки онкологических пациентов не требуется. Исследование кардиологических больных проводят натощак (последний прием пищи - вечерний).

Диагностическая доза препарата для проведения исследования в динамическом режиме составляет 200 МБк на 1 м² поверхности тела пациента. Площадь поверхности тела определяется по номограмме на основании роста и массы тела пациента. Как правило, используют от 250 до 400 МБк препарата на одно обследование, который вводят внутривенно струйно в объеме от 0,5 до 2,5 мл.

Эффективная доза

Дозовые коэффициенты для расчета эффективных доз облучения пациентов при использовании препарата РФП Бутират,¹¹С

Дозопыи коэффициент при внутривенном введении Бутирата,¹¹С у взрослых составляет 3.5×10^-3 мЗп/МПк. При введении диагностической дозы препарата (от 250 до 400МБк) эффективная доза составляет от 0.87 до 1.4 мЗв.

Устанавливают индивидуально с учетом тяжести течения заболевания и применяемой лекарственной формы. Для взрослых при приеме внутрь начальная доза - по 25 мг 2-3 раза/сут. При недостаточной выраженности клинического эффекта дозу увеличивают до 50 мг 3 раза/сут. Лекарственные формы пролонгированного действия применяют 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза при сочетании любых лекарственных форм индометацина - 200 мг.

При достижении эффекта лечение продолжают в течение 4 недель в той же или уменьшенной дозе. При длительном применении суточная доза не должна превышать 75 мг.

• при беременности;
• в период лактации;
• для исследования у детей, так как клинические испытания проводились только у взрослых.

Возможны реакции гиперчувствительности.

Повышенная чувствительность к индометацину; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе), крапивницы или ринита; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), кровотечения (в т.ч. внутричерепное, из органов ЖКТ; врожденные пороки сердца (тяжелая коарктация аорты, атрезия легочной артерии, тяжелая тетрада Фалло), период после аортокоронарного шунтирования; тяжелая сердечная недостаточность; почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия; печеночная недостаточность, активное заболевание печени; нарушение свертываемости крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям); нарушение кроветворения (лейкопения, анемия); беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 15 лет.

С осторожностью

ИБС, цереброваскулярные заболевания, хроническая сердечная недостаточность, дислипидемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, тромбоцитопения, заболевания периферических артерий, артериальная гипертензия, курение, КК 30-60 мл/мин, цирроз печени с портальной гипертензией, гипербилирубинемия, язвенное поражение ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное применение НПВС, частое употребление алкоголя, тяжелые соматические заболевания; сопутствующая терапия следующими препаратами - антикоагулянты (в т.ч. варфарин), антиагреганты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральные ГКС (в т.ч. преднизолон), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин); психические расстройства, эпилепсия, паркинсонизм, депрессия, пожилой возраст.

Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия, тошнота, изжога, снижение аппетита, боль в животе, кровоизлияния и язвы, рвота (в т.ч. кровавая), диарея, запоры, мелена, язвенный стоматит, повышение активности АЛТ, АСТ, преходящее повышение билирубина; редко - токсический гепатит с или без желтухи; очень редко - фульминантный гепатит. При длительном применении в больших дозах - изъязвление слизистой оболочки ЖКТ.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, психомоторное возбуждение, раздражительность, чрезмерная утомляемость, сонливость, депрессия, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: диплопия, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахиаритмия, отечный синдром, повышение АД, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, нефротоксический синдром, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз сосочков.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: кровотечения (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное), лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия (в т.ч. гемолитическая и апластическая), эозинофилия, тромбоцитопеническая пурпура.

Аллергические реакции: редко - зуд кожи, кожная сыпь; редко - крапивница, бронхоспазм, астматические приступы, ангионевротический отек; очень редко - буллезные высыпания, покраснение кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, пурпура аллергического типа, синдром Стивенса-Джонсона; в единичных случаях - фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), узловатая эритема, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: редко - гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия.

Местные реакции: раздражение, тяжесть в аноректальной области, обострение геморроя.

Прочие: асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), усиление потоотделения, апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, нарушение вкуса.

При внутривенном введении препарат Бутират,¹¹С быстро выводится из крови. Максимальный уровень захвата препарата в органах наблюдается на второй минуте и сохраняется еще не менее 20 мни, что достаточно для проведения позитронной эмиссионной томографии. Препарат поступает и распределяется в органах пропорционально уровню перфузии и метаболической активности белков-транспортеров. В клеточных митохондриях происходит β-окисление жирной кислоты с образованием ¹¹С-Ацетил-КоА. В условиях достаточной оксигенации ¹¹С-Ацетил-КоА метаболизируется в цикле Кребса в диоксид углерода, углерод-11 и воду. В условиях гипоксии образуются преимущественно меченые фосфолипиды и триглицериды. Фосфолипиды и триглицериды задерживаются в клетке, причем в условиях гипоксии доля образования фосфолипидов и триглицеридов, по сравнению с диоксидом углерода, возрастает.

С момента введения РФП Бутират,¹¹С наблюдается постепенное выведение ра дионуклидной метки через легкие в виде диоксида углерода, углерод-11. Почками радионуклидная метка не выводится.

Бутират,¹¹С является неспецифическим туморотропным радиофармпрепаратом (РФП). По своим диагностическим свойствам РФП пригоден для проведения позитронной эмиссионной томографии с целью диагностики опухолей.

Наиболее информативно исследование злокачественных и гиперваскулярных доброкачественных опухолей головного мозга, так как в коре головного мозга препарат не накапливается, что не препятствует визуализации новообразований. Следует также отмстить возможность визуализации рака предстательной железы, так при внутривенном введении данного препарата радионуклидная метка в мочевой пузырь не поступает.

РФП Бутират,¹¹С является также кардиотропным средством и пригоден для исследования метаболизма жирных кислот в миокарде. В норме при внутривенном введении Бутират,¹¹С равномерно распределяется во всех отделах левого желудочка миокарда пропорционально миокардиальной перфузии. В последующие 30 минут происходит постепенное равномерное выведение раднонуклидной метки из миокарда по мере метаболизации препарата, при этом наблюдается повышенное накопление углерода-11 в легких и выдыхаемом воздухе. При значимом снижении миокардиального кровотока, приводящем к гипоксии, уровень захвата и β-оксидация жирных кислот уменьшаются, в результате чего радионуклидная метка задерживается в миоцитах в виде меченых фосфолипидов и триглицеридов. В участках постинфарктного кардиосклероза наблюдается стойкая гипофиксация РФП, что свидетельствует о гипоперфузии и отсутствии метаболизма.

После внутривенного введения РФП Бутират,¹¹С быстро покидает кровяное руста и уже через 1 мин содержание его в крови не превышает 4-5 % от введенного. Током крови препарат доставляется в ткани, где включается в обменные процессы соответственно уровню их перфузии. Максимальный уровень захвата в органах и тканях наблюдается на 1 минуте. РФП накапливается в повышенных количествах в почках (0,12 г%), печени (0,1 г%), селезенке (0,06 г%), миокарде (0,03 г%), поджелудочной железе (0,03 г%). В остальных органах, включая головной мозг, легкие, мышцы, скелет к кожу накопление препарата фоновое. В печени, селезенке и железах метаболизация препарата замедлена. В тоже время из миокарда и почек в норме наблюдается быстрое выведение радионуклидной метки. С момента внутривенного введения РФП отмечается постепенное выведение радионуклидной метки через легкие в виде диоксида углерода, углерод-11.

Плошадь под кривой "концентрация/время" (AUC) накопления и выведения РФП Бутират,¹¹С для сердечной мышцы биэкспоненциалына и характеризуется фазой быстрого накопления РФП в миокарде, за которой следует фаза быстрой элиминации радионуклидной метки (отражает процесс β-окисления жирной кислоты), и фаза медленной элиминации раднонуклидной метки (отражает процесс образования меченых фосфолипидов и триглицеридов). Время достижения максимальной концентрации (ТC_max) препарата в здоровом миокарде - 1-2 минуты, период полувыведения (T_1/2) - 20-22 мин. В норме через 30 минут после введения РФП 60-80 % радионуклидной метки выводится из миокарда в легкие в виде диоксида углерода-11. В условиях гипоксии сердечной мышцы наблюдается замедление скорости накопления и выведения радионуклидной метки из миокарда.

ТC_max) для Бутирата,¹¹С в опухолевых клетках - 2-6 мин. Отношение опухоль/нормальная ткань, достаточное для визуализации злокачественных и гиперваскуляр ных доброкачественных опухолей, сохраняется еще в течение 20 минут.

После приема внутрь индометацин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Индометацин определяется в плазме крови в виде неизмененного вещества и несвязанных метаболитов - дезметильного, десбензоильного, дезметил-дезбензоильного.

T_1/2 составляет около 4.5 ч. Выводится с мочой - 60% в виде неизмененного вещества и метаболитов, и с калом - 33% главным образом в виде метаболитов.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Индометацин в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 15 лет.

С осторожностью назначают пациентам пожилого возраста.

Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек.

При необходимости определения 17-кетостероидов индометацин следует отменить за 48 ч до исследования.

Для предупреждения и уменьшения диспепсических явлений следует использовать антацидные лекарственные средства.

Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП.

Индометацин может изменять свойства тромбоцитов, однако не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Применение индометацина может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения индометацином необходимо воздерживаться от управления автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение индометацина с другими препаратами из группы НПВС, ацетилсалициловой кислотой, ГКС, алкоголем, колхицином и кортикотропином повышает риск развития кровотечений из ЖКТ.

Индометацин снижает эффективность диуретиков, на фоне применения калийсберегающих диуретиков возрастает риск гиперкалиемии; снижает эффективность урикозурических и гипотензивных препаратов; усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, тромболитиков (алтеплазы, стрептокиназы и урокиназы); усиливает побочные эффекты ГКС, НПВС, эстрогенов, ацетилсалициловой кислоты; усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины.

Совместное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксических эффектов.

Циклоспорин и препараты золота повышают нефротоксичность (очевидно за счет подавления синтеза простагландинов в почках).

Повышает концентрацию в плазме метотрексата, что может привести к усилению его токсичности.

При одновременном применении индометацина с дигоксином возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови и увеличение Т_1/2 дигоксина.

Индометацин в дозе по 50 мг 3 раза/сут повышает концентрацию лития в плазме крови и уменьшает клиренс лития из организма у пациентов с психическими заболеваниями. При одновременном применении индометацина с препаратами лития следует иметь в виду возможность появления симптомов токсического действия лития.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин повышают риск развития гипопротромбинемии и опасность кровотечений.

Потенцирует токсическое действие зидовудина.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию индометацина.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявление гематотоксичности индометацина.

Совместное применение с хинолонами может увеличить угрозу развития судорог у пациентов с или без указаний в анамнезе на эпилепсию или судороги.

Усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств.