Бутират, 11C и Нимопин

В качестве диагностического средства для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Основными показаниями для проведения исследования являются:

в онкологии:

• диагностика и дифференциальная диагностика злокачественных и доброкачественных новообразований;
• контроль эффективности лечения злокачественных новообразований, в том числе при выявлении продолженного роста злокачественных опухолей в послеоперационной зоне.

в кардиологии:

• оценка жизнеспособности дисфункционирующего миокарда, в том числе у больных с полной блокадой левой ножки пучка Гиса;
• диагностика ишемической болезни сердца (ИБС), в частности определение степени гипоксии сердечной мышцы;
• оценка эффективности проводимого лечения ИБС.

• профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы (после проведения в/в терапии инфузионным раствором);
• выраженные нарушения функции головного мозга у пожилых пациентов (в т.ч. снижение памяти и способности к концентрации внимания, эмоциональная лабильность).

Препарат в виде стерильного раствора вводится больным внутривенно струйно. Перед использованием во флакон с РФП Бутират,¹¹С добавляют 10% раствор плацентарного альбумина в соотношении 1:1 к объему РФП. Смесь фильтруют через стерилизующий фильтр с величиной пор 0, 22 мкм. Готовый стерильный раствор должен быть прозрачным. В случае наличия у больного в анамнезе аллергической реакции на белок РФП Бутират,¹¹С может вводиться без альбумина.

Динамические ПЭТ-исследования больных оптимально начинать сразу после инъекции РФП Бутират,¹¹С и проводить в динамическом режиме в течение 30 минут. Специальной подготовки онкологических пациентов не требуется. Исследование кардиологических больных проводят натощак (последний прием пищи - вечерний).

Диагностическая доза препарата для проведения исследования в динамическом режиме составляет 200 МБк на 1 м² поверхности тела пациента. Площадь поверхности тела определяется по номограмме на основании роста и массы тела пациента. Как правило, используют от 250 до 400 МБк препарата на одно обследование, который вводят внутривенно струйно в объеме от 0,5 до 2,5 мл.

Эффективная доза

Дозовые коэффициенты для расчета эффективных доз облучения пациентов при использовании препарата РФП Бутират,¹¹С

Дозопыи коэффициент при внутривенном введении Бутирата,¹¹С у взрослых составляет 3.5×10^-3 мЗп/МПк. При введении диагностической дозы препарата (от 250 до 400МБк) эффективная доза составляет от 0.87 до 1.4 мЗв.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Интервалы между приемами должны составлять не менее 4 ч.

При отсутствии других назначений рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования:

• субарахноидальное кровоизлияние после разрыва аневризмы: рекомендуемая доза - 60 мг 6 раз/сут в течение 7 дней (после инфузионной терапии раствором нимодипина).
• нарушение функций головного мозга у пациентов пожилого возраста: рекомендуемая доза – 30 мг 3 раза/сут.

• при беременности;
• в период лактации;
• для исследования у детей, так как клинические испытания проводились только у взрослых.

Возможны реакции гиперчувствительности.

• выраженные нарушения функции печени (для терапии нарушений функций мозга);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• терапия противоэпилептическими средствами;
• одновременное применение с рифампицином;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

С осторожностью: артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), выраженная брадикардия, ишемия миокарда, тяжелая сердечная недостаточность, выраженная хроническая почечная (СКФ менее 20 мл/мин) и/или печеночная недостаточность, внутричерепная гипертензия, генерализованный отек тканей головного мозга.

С осторожностью следует назначать одновременно с дизопирамидом и флекаинамидом (возможно усиление выраженности отрицательного инотропного действия).

Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов вследствие наибольшей вероятности возрастных нарушений функции почек.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия или тахикардия, аритмии, гиперемия кожи лица, развитие или усугубление имеющейся сердечной недостаточности и ишемии миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея или запор, метеоризм, сухость во рту, изменение аппетита (обычно повышение), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), в редких случаях – паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, мышечная ригидность, тремор, затруднение глотания), симптомы возбуждения ЦНС (бессонница, повышенная двигательная активность, возбуждение, агрессивность), депрессия, чрезмерная утомляемость, сонливость.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны дыхательной системы: затруднение дыхания, кашель, стридорозное дыхание.

Со стороны костно-мышечной системы: болезненность и отечность суставов.

Влияние на лабораторные показатели: повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и ГГТ, повышение концентрации мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия.

Прочие: периферические отеки, повышенное потоотделение, снижение функции почек, галакторея, увеличение массы тела.

При внутривенном введении препарат Бутират,¹¹С быстро выводится из крови. Максимальный уровень захвата препарата в органах наблюдается на второй минуте и сохраняется еще не менее 20 мни, что достаточно для проведения позитронной эмиссионной томографии. Препарат поступает и распределяется в органах пропорционально уровню перфузии и метаболической активности белков-транспортеров. В клеточных митохондриях происходит β-окисление жирной кислоты с образованием ¹¹С-Ацетил-КоА. В условиях достаточной оксигенации ¹¹С-Ацетил-КоА метаболизируется в цикле Кребса в диоксид углерода, углерод-11 и воду. В условиях гипоксии образуются преимущественно меченые фосфолипиды и триглицериды. Фосфолипиды и триглицериды задерживаются в клетке, причем в условиях гипоксии доля образования фосфолипидов и триглицеридов, по сравнению с диоксидом углерода, возрастает.

С момента введения РФП Бутират,¹¹С наблюдается постепенное выведение ра дионуклидной метки через легкие в виде диоксида углерода, углерод-11. Почками радионуклидная метка не выводится.

Бутират,¹¹С является неспецифическим туморотропным радиофармпрепаратом (РФП). По своим диагностическим свойствам РФП пригоден для проведения позитронной эмиссионной томографии с целью диагностики опухолей.

Наиболее информативно исследование злокачественных и гиперваскулярных доброкачественных опухолей головного мозга, так как в коре головного мозга препарат не накапливается, что не препятствует визуализации новообразований. Следует также отмстить возможность визуализации рака предстательной железы, так при внутривенном введении данного препарата радионуклидная метка в мочевой пузырь не поступает.

РФП Бутират,¹¹С является также кардиотропным средством и пригоден для исследования метаболизма жирных кислот в миокарде. В норме при внутривенном введении Бутират,¹¹С равномерно распределяется во всех отделах левого желудочка миокарда пропорционально миокардиальной перфузии. В последующие 30 минут происходит постепенное равномерное выведение раднонуклидной метки из миокарда по мере метаболизации препарата, при этом наблюдается повышенное накопление углерода-11 в легких и выдыхаемом воздухе. При значимом снижении миокардиального кровотока, приводящем к гипоксии, уровень захвата и β-оксидация жирных кислот уменьшаются, в результате чего радионуклидная метка задерживается в миоцитах в виде меченых фосфолипидов и триглицеридов. В участках постинфарктного кардиосклероза наблюдается стойкая гипофиксация РФП, что свидетельствует о гипоперфузии и отсутствии метаболизма.

Блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное 1,4-дигидропиридина, оказывает преимущественно церебровазодилатирующее и противоишемическое действие. Может предотвращать или устранять спазм сосудов, вызываемый различными вазоактивными веществами (в т.ч. серотонином, простагландинами, гистамином). Благодаря высокой липофильности проникает через ГЭБ.

Практически не влияет на проводимость в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, а также сократимость миокарда. Рефлекторно увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов.

У пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения нимодипин, расширяя сосуды головного мозга, улучшает мозговое кровообращение. При этом дополнительная перфузия, как правило, выражена в поврежденных областях и в участках головного мозга с недостаточным кровоснабжением. Применение нимодипина позволяет значительно снизить смертность и частоту развития ишемических неврологических расстройств на фоне субарахноидального кровоизлияния.

После внутривенного введения РФП Бутират,¹¹С быстро покидает кровяное руста и уже через 1 мин содержание его в крови не превышает 4-5 % от введенного. Током крови препарат доставляется в ткани, где включается в обменные процессы соответственно уровню их перфузии. Максимальный уровень захвата в органах и тканях наблюдается на 1 минуте. РФП накапливается в повышенных количествах в почках (0,12 г%), печени (0,1 г%), селезенке (0,06 г%), миокарде (0,03 г%), поджелудочной железе (0,03 г%). В остальных органах, включая головной мозг, легкие, мышцы, скелет к кожу накопление препарата фоновое. В печени, селезенке и железах метаболизация препарата замедлена. В тоже время из миокарда и почек в норме наблюдается быстрое выведение радионуклидной метки. С момента внутривенного введения РФП отмечается постепенное выведение радионуклидной метки через легкие в виде диоксида углерода, углерод-11.

Плошадь под кривой "концентрация/время" (AUC) накопления и выведения РФП Бутират,¹¹С для сердечной мышцы биэкспоненциалына и характеризуется фазой быстрого накопления РФП в миокарде, за которой следует фаза быстрой элиминации радионуклидной метки (отражает процесс β-окисления жирной кислоты), и фаза медленной элиминации раднонуклидной метки (отражает процесс образования меченых фосфолипидов и триглицеридов). Время достижения максимальной концентрации (ТC_max) препарата в здоровом миокарде - 1-2 минуты, период полувыведения (T_1/2) - 20-22 мин. В норме через 30 минут после введения РФП 60-80 % радионуклидной метки выводится из миокарда в легкие в виде диоксида углерода-11. В условиях гипоксии сердечной мышцы наблюдается замедление скорости накопления и выведения радионуклидной метки из миокарда.

ТC_max) для Бутирата,¹¹С в опухолевых клетках - 2-6 мин. Отношение опухоль/нормальная ткань, достаточное для визуализации злокачественных и гиперваскуляр ных доброкачественных опухолей, сохраняется еще в течение 20 минут.

Всасывание и распределение

Абсорбция - практически полная. Биодоступность - 8-12% (выраженный эффект "первого прохождения" через печень). T_max - 0.5-1 ч, C_max составляет 31 нг/мл. C_ss (через 0.6-1.6 ч после очередного приема) в плазме составляет 12.3-17.5 нг/мл у молодых и 26 нг/мл - у пожилых людей. Отмечается пропорциональный рост концентрации в плазме при повышении разовой дозы до 90 мг.

Нимодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (97-99%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке существенно превышает концентрацию в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Выводится почками (менее 1% - в неизмененном виде) и с желчью (99%) в виде метаболитов (первостепенную роль играют дегидрогенизация дигидропиридинового кольца и окислительное расщепление сложных эфиров). Метаболиты практически лишены фармакологической активности. Кинетика выведения - линейная.

Назначение нимодипина пациентам пожилого возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний, тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 20 мл/мин) и тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями должно быть особенно тщательно обосновано. Во время терапии и после ее окончания такие пациенты нуждаются в регулярном врачебном наблюдении (включая неврологическое).

У пациентов с нарушениями функции печени из-за снижения интенсивности выраженного эффекта "первого прохождения" через печень и замедления метаболической инактивации биодоступность нимодипина может повышаться. Вследствие этого основное и побочное действие нимодипина, в частности его гипотензивный эффект, могут усиливаться. В таких случаях дозу препарата следует снизить в зависимости от степени снижения АД, а при необходимости применение нимодипина следует прекратить.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома "отмены", перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.

Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо проинформировать врача-анестезиолога о том, что пациент принимает нимодипин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ксенобиотики, влияющие на активность изофермента CYP3A4, могут менять метаболический клиренс нимодипина.

Исходя из опыта применения нифедипина, можно ожидать, что рифампицин, индуцируя активность ферментов печени, способен ускорить метаболизм нимодипина и при их одновременном применении эффективность нимодипина снижается.

Предшествующее длительное назначение индукторов микросомального окисления (фенобарбитала, фенитоина или карбамазепина) повышает метаболизм нимодипина.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм дигидропиридинов. Сочетания грейпфрутового сока и нимодипина следует избегать, т.к. это может привести к непредсказуемому повышению концентрации нимодипина в плазме.

Одновременное применение нимодипина с циметидином или вальпроевой кислотой также может привести к повышению концентрации нимодипина в плазме.

Сочетанное применение нимодипина и флуоксетина сопровождается повышением концентрации нимодипина в плазме (на 50%), при этом концентрация флуоксетина значительно снижается, а концентрация его активного метаболита норфлуоксетина остается неизменной.

Одновременное длительное применение нимодипина и нортриптилина приводит к небольшому снижению концентрации нимодипина (при этом концентрация нортриптилина в плазме крови не изменяется).

У пациентов, находящихся на долговременной терапии галоперидолом, не обнаружено лекарственного взаимодействия нимодипина с галоперидолом.

Нимодипин при одновременном в/в назначении с зидовудином приводит к значительному увеличению AUC последнего и снижению его V_d и клиренса.

Подавляет метаболизм празозина и других альфа-адреноблокаторов, вследствие чего возможно усиление гипотензивного эффекта.

У пациентов, принимающих гипотензивные препараты (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, другие БМКК, альфа-адреноблокаторы, метилдопа, симпатолитики и другие), назначение Нимопина усиливает выраженность гипотензивного действия. В силу этого во время применения нимодипина недопустимо в/в введение бета-адреноблокаторов.

С осторожностью следует назначать одновременно с дизопирамидом, флекаинидом, прокаинамидом, хинидином и другими препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (возможно усиление выраженности отрицательного инотропного действия и удлинения интервала QT).

Одновременное назначение с нимодипином потенциально нефротоксичных препаратов (например, аминогликозидов, цефалоспоринов, фуросемида) может привести к нарушению функции почек. В случае необходимости их одновременного применения, а также у больных с почечной недостаточностью, лечение должно проводиться под тщательным контролем функции почек. При обнаружении нарушения функции почек прием нимодипина следует прекратить.

Усиливает аритмогенное действие лекарственных препаратов, способствующих выведению ионов калия.

Повышает риск развития побочных эффектов сердечных гликозидов, хинидина, карбамазепина, циклоспорина, теофиллина, вальпроевой кислоты, препаратов лития.

Гипотензивный эффект усиливается при одновременном назначении с ингаляционными анестетиками.

Гипотензивный эффект снижают симпатомиметики, НПВП (подавление синтеза простагландинов, задержка натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме).

При острой передозировке препарата могут возникнуть следующие симптомы: значительное снижение АД, тахикардия или брадикардия, боли в эпигастрии, различные неврологические расстройства.

Лечение: при появлении симптомов острой передозировки применение нимодипина нужно немедленно прекратить. Мероприятия по оказанию неотложной помощи при передозировке определяются ее симптомами. Если отмечается значительное снижение АД, следует ввести в/в допамин или норэпинефрин. Т.к. специфические антидоты нимодипина неизвестны, дальнейшая терапия других симптомов передозировки должна быть симптоматической. Первая помощь включает промывание желудка и прием активированного угля.