Буторфанол и Экстраза

• выраженный болевой синдром различного происхождения (в т.ч. в предоперационном, операционном и послеоперационном периодах);
• при злокачественных новообразованиях;
• при родах (при отсутствии у плода признаков внутриутробной патологии).

Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Назначают в/в или в/м. Дозы подбирают индивидуально в зависимости от возраста и состояния больного.

При болевом синдроме вводят по 1 мг препарата в/в или по 2 мг в/м каждые 3-4 ч по мере необходимости.

Для премедикации вводят 2 мг в/м за 60-90 мин до начала операции или такую же дозу в/в непосредственно перед операцией. При проведении в/в общей анестезии 2 мг вводят в/в перед введением тиопентала натрия, и затем добавляют по 0.5-1 мг для поддержания необходимой глубины наркоза. Общая доза анальгетика, требуемая для проведения общей анестезии составляет от 4 до 12.5 мг.

В период родов вводят 1 мг или 2 мг препарата в/м или в/в роженицам со сроком беременности не менее 37 недель при отсутствии у плода признаков внутриутробной патологии.

Не следует вводить чаще 1 раза в 4 ч, последняя инъекция должна быть сделана не менее, чем за 4 ч до родоразрешения.

У пожилых больных доза снижается вдвое, а интервал между инъекциями увеличивается до 6 ч.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение летрозолом следует продолжать в течение 4-8 мес для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием летрозола следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

• угнетение дыхания;
• угнетение ЦНС;
• судороги;
• повышенное внутричерепное давление;
• черепномозговые травмы;
• острые алкогольные состояния и алкогольный психоз;
• печеночная и почечная недостаточность;
• бронхиальная астма;
• сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда;
• нарушение ритма сердца;
• артериальная гипертония;
• острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза;
• на фоне лечения ингибиторами МАО и еще в течение 14 дней после их отмены;
• лекарственная зависимость к морфиноподобным препаратам (морфин, промедол, фентанил).
• возраст до 18 лет;
• беременность (кроме подготовки к родам и болевого синдрома в родах);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к буторфанолу.

С осторожностью - больные при общем истощении, пожилой возраст (старше 65 лет).

Повышенная чувствительность к летрозолу; эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (КК<10 мл/мин), одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, головокружение, спутанность сознания; редко - головные боли, чувство тревоги, эйфория, нервозность, парестезии; в единичных случаях - возбуждение, дисфория, галлюцинации, необычные сновидения; при интраназальном применении возможна бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту; редко - боли в эпигастрии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - увеличение ЧСС, артериальная гипотензия; в единичных случаях - артериальная гипертензия.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд; в единичных случаях - кожная сыпь.

Прочие: повышенное потоотделение; редко - нарушение остроты зрения; в единичных случаях - нарушение мочеиспускания; при интраназальном применении возможны отечность слизистой оболочки носовой полости.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: часто - депрессия; нечасто - тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, "затуманивание" зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приступообразные ощущения жара ("приливы"); часто - повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, ИБС (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт, ишемическая атака.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто - стоматит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - повышенная потливость; часто - алопеция, сухость кожи, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная, псориазиформная и везикулезная); нечасто - кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная многоформная экссудативная эритема).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто - вагинальное кровотечение; нечасто - выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто - периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка, увеличение массы тела; нечасто - доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы), боль в области опухоли, снижение массы тела.

Опиоидный анальгетик, агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Является агонистом каппа- и антагонистом мю-опиоидных рецепторов.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему, в основном через каппа-опиоидные рецепторы и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Влиянием на сигма-рецепторы обусловлено некоторое психотомиметическое действие и способность иногда вызывать дисфорию.

Оказывает седативное и центральное противокашлевое действие, возбуждает рвотный центр, вызывает миоз. В меньшей степени, чем агонисты мю-опиоидных рецепторов (морфин, промедол, фентанил) угнетает дыхательный центр и влияет на моторику ЖКТ. Возможно влияние на гемодинамику (повышение систолического и снижение диастолического давления, повышение давления в легочной артерии), повышение внутричерепного давления.

Препарат оказывает быстрое обезболивающее действие: при в/в введении эффект развивается через 2-3 мин, при в/м введении - через 10-30 мин. Максимальный обезболивающий эффект достигается через 30-60 мин, продолжительность действия составляет при в/м введении 3-4 ч, при в/в введении - 2-4 ч.

При контролируемом применении вероятность развития привыкания и лекарственной (опиоидной) зависимости очень мала.

Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в т.ч. в тканях эстрогензависимых опухолей.

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет примерно 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения C_max летрозола в крови составляет приблизительно 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет примерно 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и около 98.7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке AUC) не изменяется.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет примерно 1.87 ± 0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Т_1/2 составляет приблизительно 48 ч.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В период подготовки к родам следует применять с осторожностью и при условии тщательного контроля врача. Данные о безопасности применения буторфанола при беременности до 37 недель и в период лактации отсутствуют.

Буторфанол выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пожилых больных доза снижается вдвое, а интервал между инъекциями увеличивается до 6 ч.

С осторожностью - пожилой возраст (старше 65 лет).

Возможно применение летрозола у пациенток старше 65 лет по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Не следует применять при болях в животе неясной этиологии.

Не рекомендуется применять у больных с наркотической зависимостью, а также сразу после применения наркотических средств. В случаях крайней необходимости перед применением буторфанола у таких пациентов следует принять меры, направленные на полное выведение наркотического вещества из организма.

С особой осторожностью применяют у больных с черепно-мозговыми травмами из-за угрозы повышения внутричерепного давления.

У пациентов с угнетением дыхания различного генеза буторфанол применяют в низких дозах, в случае крайней необходимости и при условии тщательного контроля со стороны медицинского персонала.

У пациентов с артериальной гипертензией буторфанол может способствовать умеренному увеличению систолического давления.

Интраназальное применение буторфанола в начальной дозе 2 мг возможно при условии, если пациент может находиться в горизонтальном положении из-за риска появления сонливости или головокружения (в таких случаях не следует применять буторфанол дополнительно в течение 3-4 ч).

Буторфанол не рекомендуется применять у пациентов в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также пациентам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

Избегать одновременного употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Т.к. летрозол применяют только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии летрозолом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения летрозола. Рекомендуется избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола.

Летрозол не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты летрозола, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Не следует комбинировать с другими опиоидными анальгетиками из-за опасности ослабления анальгезии и возможности провоцирования синдрома отмены у больных с зависимостью к опиоидам.

Под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах следует применять на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов во избежание усиления чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Усиливает действие препаратов, угнетающих ЦНС (барбитураты, анксиолитики, антипсихотические средства, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, этанол).

Фармацевтически несовместим с диазепамом, барбитуратами.

Местные вазоконстрикторы снижают эффективность буторфанола при интраназальном применении.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Индукторы изофермента CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 - индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначают в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Симптомы: гиповентиляция, гипотермия, артериальная гипотензия, сердечно-сосудистая недостаточность, ступорозное или коматозное состояние.

Лечение: поддержание адекватной легочной вентиляции, системной гемодинамики и температуры тела. При угнетении дыхания возможно в/в введение специфического опиоидного антагониста налоксона в дозе 0.4-2мг. Больные должны находиться под непрерывным наблюдением. При необходимости - ИВЛ.