Буторфанол и Гинестрил

• выраженный болевой синдром различного происхождения (в т.ч. в предоперационном, операционном и послеоперационном периодах);
• при злокачественных новообразованиях;
• при родах (при отсутствии у плода признаков внутриутробной патологии).

• лечение лейомиомы матки (размером до 12 недель беременности).

Назначают в/в или в/м. Дозы подбирают индивидуально в зависимости от возраста и состояния больного.

При болевом синдроме вводят по 1 мг препарата в/в или по 2 мг в/м каждые 3-4 ч по мере необходимости.

Для премедикации вводят 2 мг в/м за 60-90 мин до начала операции или такую же дозу в/в непосредственно перед операцией. При проведении в/в общей анестезии 2 мг вводят в/в перед введением тиопентала натрия, и затем добавляют по 0.5-1 мг для поддержания необходимой глубины наркоза. Общая доза анальгетика, требуемая для проведения общей анестезии составляет от 4 до 12.5 мг.

В период родов вводят 1 мг или 2 мг препарата в/м или в/в роженицам со сроком беременности не менее 37 недель при отсутствии у плода признаков внутриутробной патологии.

Не следует вводить чаще 1 раза в 4 ч, последняя инъекция должна быть сделана не менее, чем за 4 ч до родоразрешения.

У пожилых больных доза снижается вдвое, а интервал между инъекциями увеличивается до 6 ч.

Препарат применяют внутрь в дозе 50 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Курс лечения - 3 месяца.

• угнетение дыхания;
• угнетение ЦНС;
• судороги;
• повышенное внутричерепное давление;
• черепномозговые травмы;
• острые алкогольные состояния и алкогольный психоз;
• печеночная и почечная недостаточность;
• бронхиальная астма;
• сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда;
• нарушение ритма сердца;
• артериальная гипертония;
• острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза;
• на фоне лечения ингибиторами МАО и еще в течение 14 дней после их отмены;
• лекарственная зависимость к морфиноподобным препаратам (морфин, промедол, фентанил).
• возраст до 18 лет;
• беременность (кроме подготовки к родам и болевого синдрома в родах);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к буторфанолу.

С осторожностью - больные при общем истощении, пожилой возраст (старше 65 лет).

• повышенная чувствительность к мифепристону или другим компонентам препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• надпочечниковая недостаточность;
• длительная терапия ГКС;
• острая или хроническая почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность;
• порфирия;
• нарушения гемостаза (в т.ч. предшествующее лечение антикоагулянтами);
• воспалительные заболевания женских половых органов;
• тяжелая экстрагенитальная патология;
• субмукозное расположение миоматозных узлов;
• лейомиома матки, превышающая в размерах 12 недель беременности;
• опухоли яичников;
• гиперплазия эндометрия.

С осторожностью

Хронические обструктивные заболевания легких (в т.ч. бронхиальная астма), тяжелая артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, головокружение, спутанность сознания; редко - головные боли, чувство тревоги, эйфория, нервозность, парестезии; в единичных случаях - возбуждение, дисфория, галлюцинации, необычные сновидения; при интраназальном применении возможна бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту; редко - боли в эпигастрии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - увеличение ЧСС, артериальная гипотензия; в единичных случаях - артериальная гипертензия.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд; в единичных случаях - кожная сыпь.

Прочие: повышенное потоотделение; редко - нарушение остроты зрения; в единичных случаях - нарушение мочеиспускания; при интраназальном применении возможны отечность слизистой оболочки носовой полости.

В соответствии с градацией частоты нежелательных реакций согласно ВОЗ "частота неизвестна" - по имеющимся данным определить частоту встречаемости нежелательной реакции не представляется возможным.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - нарушения менструального цикла, аменорея, олигоменорея, дискомфорт и боль внизу живота, простая гиперплазия эндометрия (обратимая после отмены препарата).

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - тошнота, рвота, диарея.

Аллергические реакции: частота неизвестна - зуд, крапивница.

Прочие: частота неизвестна - головная боль, головокружение, гипертермия, слабость.

Опиоидный анальгетик, агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Является агонистом каппа- и антагонистом мю-опиоидных рецепторов.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему, в основном через каппа-опиоидные рецепторы и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Влиянием на сигма-рецепторы обусловлено некоторое психотомиметическое действие и способность иногда вызывать дисфорию.

Оказывает седативное и центральное противокашлевое действие, возбуждает рвотный центр, вызывает миоз. В меньшей степени, чем агонисты мю-опиоидных рецепторов (морфин, промедол, фентанил) угнетает дыхательный центр и влияет на моторику ЖКТ. Возможно влияние на гемодинамику (повышение систолического и снижение диастолического давления, повышение давления в легочной артерии), повышение внутричерепного давления.

Препарат оказывает быстрое обезболивающее действие: при в/в введении эффект развивается через 2-3 мин, при в/м введении - через 10-30 мин. Максимальный обезболивающий эффект достигается через 30-60 мин, продолжительность действия составляет при в/м введении 3-4 ч, при в/в введении - 2-4 ч.

При контролируемом применении вероятность развития привыкания и лекарственной (опиоидной) зависимости очень мала.

Синтетический стероидный антигестагенный препарат (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов), гестагенной активностью не обладает. Отмечен антагонизм с глюкокортикоидами (за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами).

Ключевую роль в патогенезе лейомиомы матки играют половые гормоны, особенно прогестерон. Применение мифепристона как блокатора прогестероновых рецепторов может способствовать как торможению роста опухоли, так и уменьшению размеров миоматозных узлов и матки.

Отмечен антагонизм мифепристона с ГКС за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами.

Всасывание

После приема C_max достигается через 1.3 ч. Биодоступность составляет 69%.

Распределение и метаболизм

Связывание мифепристона с белками плазмы, альбумином и кислым альфа₁-гликопротеином, составляет 98%.

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 путем деметилирования и гидроксилирования с образованием трех активных метаболитов.

Выведение

После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 ч, затем более быстро с T_1/2 18 ч. Терминальный T_1/2 (в т.ч. для всех активных метаболитов) достигает 90 ч. Выводится в основном через кишечник (около 90%).

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В период подготовки к родам следует применять с осторожностью и при условии тщательного контроля врача. Данные о безопасности применения буторфанола при беременности до 37 недель и в период лактации отсутствуют.

Буторфанол выделяется с грудным молоком.

Препарат Гинестрил противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

У пожилых больных доза снижается вдвое, а интервал между инъекциями увеличивается до 6 ч.

С осторожностью - пожилой возраст (старше 65 лет).

Не следует применять при болях в животе неясной этиологии.

Не рекомендуется применять у больных с наркотической зависимостью, а также сразу после применения наркотических средств. В случаях крайней необходимости перед применением буторфанола у таких пациентов следует принять меры, направленные на полное выведение наркотического вещества из организма.

С особой осторожностью применяют у больных с черепно-мозговыми травмами из-за угрозы повышения внутричерепного давления.

У пациентов с угнетением дыхания различного генеза буторфанол применяют в низких дозах, в случае крайней необходимости и при условии тщательного контроля со стороны медицинского персонала.

У пациентов с артериальной гипертензией буторфанол может способствовать умеренному увеличению систолического давления.

Интраназальное применение буторфанола в начальной дозе 2 мг возможно при условии, если пациент может находиться в горизонтальном положении из-за риска появления сонливости или головокружения (в таких случаях не следует применять буторфанол дополнительно в течение 3-4 ч).

Буторфанол не рекомендуется применять у пациентов в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также пациентам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

Избегать одновременного употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

Пациенткам с искусственными сердечными клапанами или инфекционным эндокардитом при применении препарата Гинестрил следует проводить профилактическое лечение антибиотиками.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о том, что препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при применении мифепристона возможно развитие головокружения. В случае развития данного побочного эффекта следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Не следует комбинировать с другими опиоидными анальгетиками из-за опасности ослабления анальгезии и возможности провоцирования синдрома отмены у больных с зависимостью к опиоидам.

Под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах следует применять на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов во избежание усиления чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Усиливает действие препаратов, угнетающих ЦНС (барбитураты, анксиолитики, антипсихотические средства, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, этанол).

Фармацевтически несовместим с диазепамом, барбитуратами.

Местные вазоконстрикторы снижают эффективность буторфанола при интраназальном применении.

Учитывая, что в метаболизме мифепристона принимает участие изофермент CYP3A4, не исключено, что при одновременном применении ингибиторы данного изофермента (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать, а индукторы (рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) - снижать концентрацию мифепристона в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мифепристона с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический диапазон (в т.ч. с лекарственными средствами для общей анестезии), ввиду возможного повышения концентрации данных препаратов в плазме крови.

При одновременном применении мифепристона и НПВП возможно повышение концентрации последних в плазме крови; при необходимости одновременного применения следует применять НПВП в наименьшей рекомендуемой дозе.

Мифепристон может снижать эффективность длительно принимаемых ГКС, включая ингаляционные ГКС у пациентов с бронхиальной астмой, что может потребовать коррекции их дозы.

Симптомы: гиповентиляция, гипотермия, артериальная гипотензия, сердечно-сосудистая недостаточность, ступорозное или коматозное состояние.

Лечение: поддержание адекватной легочной вентиляции, системной гемодинамики и температуры тела. При угнетении дыхания возможно в/в введение специфического опиоидного антагониста налоксона в дозе 0.4-2мг. Больные должны находиться под непрерывным наблюдением. При необходимости - ИВЛ.

Прием мифепристона в дозах до 2 г не вызывает нежелательных реакций.

Симптомы: в случаях передозировки препарата может наблюдаться надпочечниковая недостаточность.

Лечение: симптоматическое. При подозрении на развитие острой надпочечниковой недостаточности рекомендуется назначение дексаметазона (1 мг дексаметазона противодействует 400 мг мифепристона).