Буторфанол и Найзилат

• выраженный болевой синдром различного происхождения (в т.ч. в предоперационном, операционном и послеоперационном периодах);
• при злокачественных новообразованиях;
• при родах (при отсутствии у плода признаков внутриутробной патологии).

• ревматоидный артрит;
• остеоартроз;
• анкилозирующий спондилит;
• суставной синдром при обострении подагры;
• бурсит, тендовагинит;
• болевой синдром слабой и средней интенсивности (артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея, боль при травмах, ожогах).

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Назначают в/в или в/м. Дозы подбирают индивидуально в зависимости от возраста и состояния больного.

При болевом синдроме вводят по 1 мг препарата в/в или по 2 мг в/м каждые 3-4 ч по мере необходимости.

Для премедикации вводят 2 мг в/м за 60-90 мин до начала операции или такую же дозу в/в непосредственно перед операцией. При проведении в/в общей анестезии 2 мг вводят в/в перед введением тиопентала натрия, и затем добавляют по 0.5-1 мг для поддержания необходимой глубины наркоза. Общая доза анальгетика, требуемая для проведения общей анестезии составляет от 4 до 12.5 мг.

В период родов вводят 1 мг или 2 мг препарата в/м или в/в роженицам со сроком беременности не менее 37 недель при отсутствии у плода признаков внутриутробной патологии.

Не следует вводить чаще 1 раза в 4 ч, последняя инъекция должна быть сделана не менее, чем за 4 ч до родоразрешения.

У пожилых больных доза снижается вдвое, а интервал между инъекциями увеличивается до 6 ч.

Рекомендуемая доза препарата составляет 600 мг 2 раза/сут. В зависимости от степени контроля симптомов заболевания поддерживающая доза может быть снижена до 600 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 1800 мг.

Для сохранения гастропротекторного действия препарата Найзилат следует принимать натощак.

• угнетение дыхания;
• угнетение ЦНС;
• судороги;
• повышенное внутричерепное давление;
• черепномозговые травмы;
• острые алкогольные состояния и алкогольный психоз;
• печеночная и почечная недостаточность;
• бронхиальная астма;
• сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда;
• нарушение ритма сердца;
• артериальная гипертония;
• острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза;
• на фоне лечения ингибиторами МАО и еще в течение 14 дней после их отмены;
• лекарственная зависимость к морфиноподобным препаратам (морфин, промедол, фентанил).
• возраст до 18 лет;
• беременность (кроме подготовки к родам и болевого синдрома в родах);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к буторфанолу.

С осторожностью - больные при общем истощении, пожилой возраст (старше 65 лет).

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВС (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• цереброваскулярное или иное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• прогрессирующие заболевания почек;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• артериальная гипертензия;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозно-галактозная мальабсорбция;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к амтолметину, толметину.

С осторожностью следует назначать препарат при гипербилирубинемии, хронической сердечной недостаточности, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, заболеваниях периферических артерий, хронической почечной недостаточности (КК 30-60 мл/мин), язвенных поражениях ЖКТ в анамнезе, наличии инфекции Helicobacter pylori, тяжелых соматических заболеваниях, длительном применении НПВС, одновременном приеме пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), алкоголизме, курении, пациентам пожилого возраста.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, головокружение, спутанность сознания; редко - головные боли, чувство тревоги, эйфория, нервозность, парестезии; в единичных случаях - возбуждение, дисфория, галлюцинации, необычные сновидения; при интраназальном применении возможна бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту; редко - боли в эпигастрии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - увеличение ЧСС, артериальная гипотензия; в единичных случаях - артериальная гипертензия.

Аллергические реакции: редко - кожный зуд; в единичных случаях - кожная сыпь.

Прочие: повышенное потоотделение; редко - нарушение остроты зрения; в единичных случаях - нарушение мочеиспускания; при интраназальном применении возможны отечность слизистой оболочки носовой полости.

Частота побочных эффектов классифицируется в зависимости от частоты встречаемости случая: часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (менее 0.01%), включая отдельные сообщения, и частота неизвестна.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диспепсия, дискомфорт в желудке и кишечнике, вздутие живота; редко - боли в животе, диарея, рвота, запоры, гастрит; очень редко - пептическая язва, нарушения функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - повышение содержания азота мочевины в крови, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, одышка, ринит, отек гортани.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль сонливость; редко - депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны органов кроветворения: редко - анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь (включая макуло-папулезную сыпь), пурпура; редко - эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, покраснение, уплотнение или шелушение кожи, опухание и/или болезненность небных миндалин), крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Прочие: часто - слабость; нечасто - отеки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней, увеличение массы тела); редко - повышенная потливость, лихорадка, лимфаденопатия; очень редко - отек языка.

Опиоидный анальгетик, агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Является агонистом каппа- и антагонистом мю-опиоидных рецепторов.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему, в основном через каппа-опиоидные рецепторы и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Влиянием на сигма-рецепторы обусловлено некоторое психотомиметическое действие и способность иногда вызывать дисфорию.

Оказывает седативное и центральное противокашлевое действие, возбуждает рвотный центр, вызывает миоз. В меньшей степени, чем агонисты мю-опиоидных рецепторов (морфин, промедол, фентанил) угнетает дыхательный центр и влияет на моторику ЖКТ. Возможно влияние на гемодинамику (повышение систолического и снижение диастолического давления, повышение давления в легочной артерии), повышение внутричерепного давления.

Препарат оказывает быстрое обезболивающее действие: при в/в введении эффект развивается через 2-3 мин, при в/м введении - через 10-30 мин. Максимальный обезболивающий эффект достигается через 30-60 мин, продолжительность действия составляет при в/м введении 3-4 ч, при в/в введении - 2-4 ч.

При контролируемом применении вероятность развития привыкания и лекарственной (опиоидной) зависимости очень мала.

НПВС, неселективный ингибитор ЦОГ. Амтолметин гуацил является предшественником толметина. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее действие, обладает гастропротекторным эффектом. Подавляет провоспалительные факторы, снижает агрегацию тромбоцитов; угнетает ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает образование простагландинов (в т.ч. в очаге воспаления), подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров; стабилизирует лизосомальные мембраны; тормозит синтез или инактивирует медиаторы воспаления (простагландины, гистамин, брадикинины, цитокины, факторы комплемента). Блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспаления. Влияет на таламические центры болевой чувствительности; снижает концентрацию биогенных аминов, обладающих альгогенными свойствами; увеличивает порог болевой чувствительности рецепторного аппарата. Устраняет или уменьшает интенсивность болевого синдрома, уменьшает утреннюю скованность и отеки, увеличивает объем движений в пораженных суставах через 4 дня лечения.

Защитное действие амтолметин гуацила на слизистую оболочку желудка реализуется путем стимуляции рецепторов капсаицина (также их называют ваниллоидными рецепторами), присутствующих в стенках ЖКТ. Вследствие того, что в составе амтолметин гуацила присутствует ванилиновая группа, он может стимулировать капсаициновые рецепторы, что, в свою очередь, вызывает высвобождение пептида, кодируемого геном кальцитонина (ПКГК), и последующее увеличение продукции оксида азота (NO). Оба этих действия создают противовес отрицательному эффекту, вызываемому снижением количества простагландинов из-за ингибирования ЦОГ. Амтолметин гуацил хорошо переносился пациентами при длительном применении (в течение 6 месяцев).

Всасывание и распределение

Всасывание амтолметин гуацила после приема внутрь является быстрым и полным. В основном, препарат концентрируется в стенках желудка и кишечника, где в течение 2 ч после приема поддерживается его очень высокая концентрация. Время достижения C_max после приема внутрь - 20-60 мин.

Связывание с белками плазмы - 99%.

Метаболизм

После всасывания амтолметин гуацил сразу подвергается гидролизу эстеразами плазмы крови с образованием трех метаболитов: MED5, толметин и гвиакол, которые трансформируются до активного метаболита толметина, последний проникает в ткани, оказывая фармакологическое действие. Основной путь метаболизма толметина - окисление метальной группы у бензольного кольца в карбоксильную.

Выведение

T_1/2 у взрослых - около 5 ч. В течение 24 ч препарат практически полностью выводится из организма в форме глюкуронидов (с мочой - 80%, с желчью - 20%).

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В период подготовки к родам следует применять с осторожностью и при условии тщательного контроля врача. Данные о безопасности применения буторфанола при беременности до 37 недель и в период лактации отсутствуют.

Буторфанол выделяется с грудным молоком.

Безопасность применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания не установлена.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.

У пожилых больных доза снижается вдвое, а интервал между инъекциями увеличивается до 6 ч.

С осторожностью - пожилой возраст (старше 65 лет).

Не следует применять при болях в животе неясной этиологии.

Не рекомендуется применять у больных с наркотической зависимостью, а также сразу после применения наркотических средств. В случаях крайней необходимости перед применением буторфанола у таких пациентов следует принять меры, направленные на полное выведение наркотического вещества из организма.

С особой осторожностью применяют у больных с черепно-мозговыми травмами из-за угрозы повышения внутричерепного давления.

У пациентов с угнетением дыхания различного генеза буторфанол применяют в низких дозах, в случае крайней необходимости и при условии тщательного контроля со стороны медицинского персонала.

У пациентов с артериальной гипертензией буторфанол может способствовать умеренному увеличению систолического давления.

Интраназальное применение буторфанола в начальной дозе 2 мг возможно при условии, если пациент может находиться в горизонтальном положении из-за риска появления сонливости или головокружения (в таких случаях не следует применять буторфанол дополнительно в течение 3-4 ч).

Буторфанол не рекомендуется применять у пациентов в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также пациентам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

Избегать одновременного употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек.

Лечение следует прекратить за 48 ч до определения 17-кетостероидов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

Не следует комбинировать с другими опиоидными анальгетиками из-за опасности ослабления анальгезии и возможности провоцирования синдрома отмены у больных с зависимостью к опиоидам.

Под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах следует применять на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов во избежание усиления чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Усиливает действие препаратов, угнетающих ЦНС (барбитураты, анксиолитики, антипсихотические средства, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, этанол).

Фармацевтически несовместим с диазепамом, барбитуратами.

Местные вазоконстрикторы снижают эффективность буторфанола при интраназальном применении.

Индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов.

Снижает эффективность урикозурических, гипотензивных лекарственных средств и диуретиков.

Усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, действие антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, побочные эффекты эстрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию.

Увеличивает концентрацию в крови препаратов лития, метотрексата.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек совместное применение НПВС и ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Симптомы: гиповентиляция, гипотермия, артериальная гипотензия, сердечно-сосудистая недостаточность, ступорозное или коматозное состояние.

Лечение: поддержание адекватной легочной вентиляции, системной гемодинамики и температуры тела. При угнетении дыхания возможно в/в введение специфического опиоидного антагониста налоксона в дозе 0.4-2мг. Больные должны находиться под непрерывным наблюдением. При необходимости - ИВЛ.

Симптомы: боль в животе, тошнота, рвота, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.

Лечение: промывание желудка, введение адсорбентов (активированный уголь) и проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно важных функций организма). Специфического антидота не существует.