Бьютикаин и Эмтритаб

У взрослых поверхностная анестезия кожи при инъекциях (в т.ч. при вакцинации), пункциях и катетеризации сосудов и поверхностных хирургических вмешательствах, включая небольшие косметологические процедуры и эпиляцию; поверхностная анестезия трофических язв нижних конечностей при хирургической обработке (механической очистке), например, для удаления фибрина, гноя и некротических тканей; поверхностная анестезия слизистой оболочки половых органов перед проведением болезненных манипуляций и для обезболивания перед инъекциями местных анестетиков.

У детей: поверхностная анестезия кожи при инъекциях (в т.ч. при вакцинации), пункциях и катетеризации сосудов и поверхностных хирургических вмешательствах (в т.ч. при удалении контагиозного моллюска).

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Наружно на кожу, местно - на слизистую оболочку половых органов.

Доза и время аппликации устанавливаются в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

Внутрь.

Взрослым и детям в возрасте до 18 лет и с массой тела более 33 кг эмтрицитабин назначают по 200 мг 1 раз/сут.

При почечной недостаточности рекомендуется следующий режим дозирования эмтрицитабина: при КК >50 мл/мин - по 200 мг каждые 24 ч; при КК 30-49 мл/мин по 200 мг каждые 48 ч; при КК 15-29 мл/мин по 200 мг каждые 72 ч. При КК <15 мл/мин или пациентам, находящимся на гемодиализе, эмтрицитабин назначается по 200 мг каждые 96 ч. Если прием препарата приходится на день диализа, эмтрицитабин принимают после проведения сеанса гемодиализа или диализ проводят, по крайней мере, через 12 ч после приема последней дозы эмтрицитабина.

У детей с нарушениями функции почек рекомендуется такая же схема коррекции режима дозирования препарата, как у взрослых, в зависимости от значения КК.

Недоношенные новорожденные, родившиеся при сроке беременности менее 37 недель; новорожденные с массой тела менее 3 кг; повышенная чувствительность к местным анестетикам амидного типа.

Повышенная чувствительность к эмтрицитабину; детский возраст до 3 лет и масса тела менее 33 кг; период лактации; одновременное применение с комбинированными препаратами, содержащими эмтрицитабин, а также с ламивудином, залцитабином.

Местные реакции: в области аппликации возможны транзиторные местные реакции, такие как бледность, покраснение и отечность; в первый момент после нанесения - легкое жжение, зуд и ощущение тепла. Геморрагическая сыпь или точечные кровоизлияния, особенно после длительной аппликации у детей с атопическим дерматитом или контагиозным моллюском.
Раздражение роговицы вследствие случайного попадания лекарственного средства в глаза.

Общие реакции: аллергические реакции, в наиболее тяжелых случаях – анафилактический шок. Метгемоглобинемия и/или цианоз.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (в т.ч. крапивница, ангионевротический отек).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, невропатия, периферический неврит.

Нарушения психики: бессонница, патологические сновидения, депрессивные расстройства.

Со стороны дыхательной системы: усиление кашля, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе; повышение активности АСТ, АЛТ, панкреатической амилазы, липазы сыворотки; гипербилирубинемия.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, изменение цвета кожи (усиление пигментации).

Со стороны костно-мышечной системы: повышение активности креатинкиназы, артралгия, миалгия.

Прочие: астения.

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых были схожими. Чаще всего отмечалось развитие гиперпигментации. Дополнительной нежелательной реакцией, выявленной в клинических исследованиях у детей, была анемия.

Комбинированное местноанестезирующее средство для наружного и местного применения. Содержит лидокаин и прилокаин, которые являются местными анестетиками амидного типа. Анестезия кожи вызывается за счет проникновения лидокаина и прилокаина в слои эпидермиса и дермы. При нанесении на слизистую оболочку половых органов анестезия достигается быстрее, чем при нанесении на интактную кожу за счет более быстрой абсорбции активных веществ. Степень анестезии зависит от дозы и длительности аппликации.

Синтетический нуклеозидный аналог цитидина. Фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5'-трифосфата. Эмтрицитабин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксицитидин 5'-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

Резистентность к эмтрицитабину наблюдалась in vitro у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы.

Резистентные к эмтрицитабину штаммы c замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Штаммы вирусов с замещениями, обусловливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74Y), оставались чувствительными к эмтрицитабину. Штаммы ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Системное всасывание активных веществ зависит от дозы, продолжительности аппликации и толщины кожного покрова (зависит от области тела), а также других особенностей кожи, таких как заболевания кожи и бритье. При нанесении на язвенную поверхность нижних конечностей на абсорбцию активных веществ могут влиять особенности язв, например, величина (с увеличением площади язвы абсорбция увеличивается).

Интактная кожа. У взрослых после нанесения количества препарата, содержащего данную комбинацию, в разовой дозе на 3 часа системная абсорбция лидокаина составляла приблизительно 3% и прилокаина - 5%. Всасывание - медленное. C_max лидокаина (среднее значение 0.12 мкг/мл) и прилокаина (среднее значение 0.07 мкг/мл) в плазме крови достигалась примерно через 4 ч с момента аппликации. Риск возникновения токсических симптомов существует только при концентрации действующих веществ в плазме крови 5-10 мкг/мл.

Трофические язвы нижних конечностей. Время достижения C_max лидокаина (0.05-0.84 мкг/мл) и прилокаина (0.02-0.08 мкг/мл) в плазме крови составляет 1-2.5 часа с момента нанесения препарата на язвенную поверхность на 30 мин.

При неоднократной аппликации на язвенную поверхность не отмечалось кумуляции в плазме крови прилокаина, лидокаина или их метаболитов.

Слизистая оболочка половых органов. Время достижения C_max лидокаина и прилокаина в плазме крови (в среднем 0.18 мкг/мл и 0.15 мкг/мл соответственно) составляет приблизительно 35 мин с момента аппликации на слизистую оболочку влагалища на 10 мин.

После приема внутрь эмтрицитабин быстро всасывается, достигая C_max через 1-2 ч. После многократного перорального приема эмтрицитабина в дозе 200 мг у двадцати ВИЧ-инфицированных пациентов устойчивая C_max эмтрицитабина составила 1.8±07 мкг/мл и AUC - 10.0±3.1 мкг×ч/мл. Средняя устойчивая концентрация в плазме через 24 ч после приема была равна 0.09 мкг/мл. При приеме эмтрицитабина внутрь натощак абсолютная биодоступность составляет 93%. После многократного введения эмтрицитабина в диапазоне доз 25-200 мг фармакокинетические показатели увеличивались пропорционально возрастанию дозы. При совместном приеме эмтрицитабина с жирной пищей системная экспозиция эмтрицитабина (AUC) не изменялась, в то время как C_max уменьшалась на 29%.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0.02-200 мкг/мл. Среднее отношение концентрации препарата в плазме и крови составляет примерно 1.0. Среднее отношение концентрации препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4.0.

Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты системы Р450. После введения эмтрицитабина меченого ¹⁴С приблизительно 86% его выделяется с мочой и около 14% - с калом. 13% введенной дозы было обнаружено в моче в виде предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (приблизительно 4% дозы).

Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. Почечный клиренс эмтрицитабина превышал КК, что свидетельствует о комбинированной элиминации эмтрицитабина путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возможны конкурентные взаимоотношения за почечный клиренс с другими соединениями, которые также выводятся почками.

У пациентов с КК менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, C_max и AUC эмтрицитабина увеличивались за счет снижения почечного клиренса, что требует увеличения интервала между приемом препарата у таких пациентов.

При приеме эмтрицитабина в дозе 6 мг/кг/сут средние показатели AUC_0-24 у детей сопоставимы с таковыми у взрослых при приеме препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут.

В ходе исследований у животных не выявлено прямого или косвенного отрицательного воздействия данной комбинации на беременность, внутриутробное развитие плода, на процесс родов или постнатальное развитие. Лидокаин и прилокаин проникают через плацентарный барьер и могут абсорбироваться в тканях плода. Не сообщалось о каких-либо специфических нарушениях репродуктивного процесса, таких как увеличение частоты мальформаций или других прямых или косвенных отрицательных воздействиях на плод.

Лидокаин и прилокаин экскретируются с грудным молоком в количествах, не представляющих риска для ребенка, при использовании препаратов, содержащих данную комбинацию, по показаниям в рекомендуемых дозах.

Эмтрицитабин следует применять беременным женщинам только при крайней необходимости, в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Было показано, что эмтрицитабин экскретируется с грудным молоком. Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку эмтрицитабин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Применять с осторожностью во избежание обострения сопутствующих заболеваний.

С осторожностью: недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, наследственная или идиопатическая метгемоглобинемия, распространенный нейродермит (атопический дерматит), пациенты, принимающие антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон).

Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или наследственной или идиопатической метгемоглобинемией более подвержены лекарственно-зависимой метгемоглобинемии.

Необходимо соблюдать осторожность в случае аппликации лекарственного средства на кожу при атопическом дерматите; время аппликации должно быть уменьшено (15-30 мин).

Пациенты, принимающие антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон), должны находиться под постоянным наблюдением и ЭКГ контролем, т.к. возможно влияние на сердечную деятельность.

Не следует наносить лекарственное средство на поврежденную барабанную перепонку или в других случаях возможного проникновения препарата в среднее ухо.

Не следует наносить препарат, содержащий данную комбинацию, на открытые раны.

Лидокаин и прилокаин в концентрации выше 0.5-2% обладают бактерицидным и противовирусным свойствами. В связи с этим, рекомендуется проявлять особое внимание при применении лекарственного средства перед п/к введением живой вакцины (например, БЦЖ).

Из-за недостатка данных по абсорбции не рекомендуется наносить на слизистую оболочку половых органов у детей.

С осторожностью следует назначать эмтрицитабин при почечной недостаточности, заболеваниях печени, одновременно с препаратами, выведение которых осуществляется путем активной канальцевой секреции, пациентам пожилого возраста, при беременности.

Эмтрицитабин не следует назначать одновременно с комбинированными препаратами, содержащими в составе эмтрицитабин, а также с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином).

У пациентов, получающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции.

При применении аналогов нуклеозидов, в т.ч. эмтрицитабина, в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о возникновении лактацидоза и выраженного увеличения печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. С особой осторожностью следует применять аналоги нуклеозидов у пациентов с известными факторами риска при заболевании печени; однако такие случаи были зарегистрированы у пациентов и без наличия известных факторов риска. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактацидоза или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз, даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, уменьшением жировой ткани на конечностях и на лице, увеличением молочных желез и дорсоцервикальным отложением жира ("горб буйвола"), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует также измерять концентрации липидов в сыворотке и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать, руководствуясь их клиническими проявлениями.

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием эмтрицитабина, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. вызванных Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), зарегистрированы случаи остеонекроза в частности у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения.

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных нарушений.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Эмтрицитабин не одобрен для лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), а также не установлены безопасность и эффективность эмтрицитабина и для пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ. Сообщалось о выраженном резком обострении гепатита В у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применять эмтрицитабин. У некоторых пациентов, которые получали лечение эмтрицитабином, обострение гепатита В сопровождалось печеночной декомпенсацией и повреждением печени. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применение эмтрицитабина, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении нескольких месяцев. При необходимости следует начать лечение гепатита В.

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Отмена терапии эмтрицитабином может спровоцировать тяжелое обострение гепатита у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Поэтому перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется обследовать пациентов на вирусный гепатит В. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и ВГВ, необходимо тщательно контролировать функции печени, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после отмены эмтрицитабина. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита. У пациентов с тяжелым заболеванием печени (циррозом) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При оценке способности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций эмтрицитабина. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

У пациентов, получающих препараты, индуцирующие развитие метгемоглобинемии (например, препараты, содержащие сульфогруппу), применении препаратов, содержащих данную комбинацию, может способствовать повышению концентрации метгемоглобина в крови.

При лечении другими местными анестетиками и структурно сходными с ними препаратами (в т.ч. токаинидом), следует принимать во внимание риск усиления системных эффектов при применении данной комбинации в высоких дозах.

Специальных исследований по оценке взаимодействия лидокаина/прилокаина с антиаритмическими препаратами III класса не проводилось, следует соблюдать осторожность при совместном применении препаратов.

Препараты, снижающие клиренс лидокаина (например, циметидин или бета-адреноблокаторы), могут вызвать потенциально токсичные концентрации в плазме при применении повторных высоких доз лидокаина в течение продолжительного периода времени.

Вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, подвергающихся метаболизму с участием изоферментов CYP450, невысока, поскольку эмтрицитабин не является ингибитором данных изоферментов.

Эмтрицитабин выводится преимущественно почками. Одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может привести к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, которые выводятся почками.