Бьютикаин и Левосимендан

У взрослых поверхностная анестезия кожи при инъекциях (в т.ч. при вакцинации), пункциях и катетеризации сосудов и поверхностных хирургических вмешательствах, включая небольшие косметологические процедуры и эпиляцию; поверхностная анестезия трофических язв нижних конечностей при хирургической обработке (механической очистке), например, для удаления фибрина, гноя и некротических тканей; поверхностная анестезия слизистой оболочки половых органов перед проведением болезненных манипуляций и для обезболивания перед инъекциями местных анестетиков.

У детей: поверхностная анестезия кожи при инъекциях (в т.ч. при вакцинации), пункциях и катетеризации сосудов и поверхностных хирургических вмешательствах (в т.ч. при удалении контагиозного моллюска).

Наружно на кожу, местно - на слизистую оболочку половых органов.

Доза и время аппликации устанавливаются в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

Предназначен для применения только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для мониторинга и медицинским персоналом с опытом работы с кардиотоническими лекарственными средствами.

Доза и длительность терапии устанавливаются индивидуально, в зависимости от клинической ситуации. Вводят путем в/в инфузии.

Недоношенные новорожденные, родившиеся при сроке беременности менее 37 недель; новорожденные с массой тела менее 3 кг; повышенная чувствительность к местным анестетикам амидного типа.

Местные реакции: в области аппликации возможны транзиторные местные реакции, такие как бледность, покраснение и отечность; в первый момент после нанесения - легкое жжение, зуд и ощущение тепла. Геморрагическая сыпь или точечные кровоизлияния, особенно после длительной аппликации у детей с атопическим дерматитом или контагиозным моллюском.
Раздражение роговицы вследствие случайного попадания лекарственного средства в глаза.

Общие реакции: аллергические реакции, в наиболее тяжелых случаях – анафилактический шок. Метгемоглобинемия и/или цианоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: значительное снижение АД, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гематокрита, гипокалиемия.

Комбинированное местноанестезирующее средство для наружного и местного применения. Содержит лидокаин и прилокаин, которые являются местными анестетиками амидного типа. Анестезия кожи вызывается за счет проникновения лидокаина и прилокаина в слои эпидермиса и дермы. При нанесении на слизистую оболочку половых органов анестезия достигается быстрее, чем при нанесении на интактную кожу за счет более быстрой абсорбции активных веществ. Степень анестезии зависит от дозы и длительности аппликации.

Кардиотоническое средство. Повышает чувствительность сократительных белков к кальцию путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе. Левосимендан повышает силу сердечных сокращений, но не влияет на расслабление желудочков. Оказывает вазодилатирующее действие на артерии (включая коронарные) и вены. Левосимендан является селективным ингибитором ФДЭ 3 in vitro.

Благодаря наличию положительного инотропного и вазодилатирующего действия, при сердечной недостаточности повышает силу сердечных сокращений и уменьшает как преднагрузку, так и постнагрузку.

Левосимендан активирует ишемизированный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса.

Левосимендан увеличивает коронарный кровоток у пациентов, перенесших операции на сердце, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты достигаются без значительного повышения потребления миокардом кислорода. Левосимендан значительно снижает циркулирующий уровень эндотелина-1 при хронической сердечной недостаточности.

Вызывает дозозависимое увеличение сердечного выброса и ударного объема, а также дозозависимое снижение давления в легочно-капиллярной сети, снижение среднего АД и ОППС.

Положительное влияние на сердечный выброс и давление в легочных капиллярах сохраняется как минимум в течение 24 ч после прекращения инфузии.

Влияние на АД, как правило, продолжается 3-4 дня. При применении в терапевтических дозах образуется один фармакологически активный метаболит, который дает схожие с левосименданом гемодинамические эффекты, сохраняющиеся до 7-9 дней после прекращения 24 ч инфузии.

Системное всасывание активных веществ зависит от дозы, продолжительности аппликации и толщины кожного покрова (зависит от области тела), а также других особенностей кожи, таких как заболевания кожи и бритье. При нанесении на язвенную поверхность нижних конечностей на абсорбцию активных веществ могут влиять особенности язв, например, величина (с увеличением площади язвы абсорбция увеличивается).

Интактная кожа. У взрослых после нанесения количества препарата, содержащего данную комбинацию, в разовой дозе на 3 часа системная абсорбция лидокаина составляла приблизительно 3% и прилокаина - 5%. Всасывание - медленное. C_max лидокаина (среднее значение 0.12 мкг/мл) и прилокаина (среднее значение 0.07 мкг/мл) в плазме крови достигалась примерно через 4 ч с момента аппликации. Риск возникновения токсических симптомов существует только при концентрации действующих веществ в плазме крови 5-10 мкг/мл.

Трофические язвы нижних конечностей. Время достижения C_max лидокаина (0.05-0.84 мкг/мл) и прилокаина (0.02-0.08 мкг/мл) в плазме крови составляет 1-2.5 часа с момента нанесения препарата на язвенную поверхность на 30 мин.

При неоднократной аппликации на язвенную поверхность не отмечалось кумуляции в плазме крови прилокаина, лидокаина или их метаболитов.

Слизистая оболочка половых органов. Время достижения C_max лидокаина и прилокаина в плазме крови (в среднем 0.18 мкг/мл и 0.15 мкг/мл соответственно) составляет приблизительно 35 мин с момента аппликации на слизистую оболочку влагалища на 10 мин.

В диапазоне терапевтических доз 50-200 мкг/кг/мин характеризуется линейной фармакокинетикой.

C_max левосимендана в плазме крови достигается примерно через 2 дня после прекращения введения препарата. V_d составляет около 0.2 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет 97-98%. Связывание с белками активного метаболита составляет 40%.

Левосимендан практически полностью метаболизируется.

Первичный метаболизм левосимендана осуществляется путем конъюгации с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и цистеиновыми конъюгатами. Около 5% введенной дозы метаболизируется в тонкой кишке путем восстановления до аминофенилпиридазинона, который после реабсорбции метаболизируется при участии N-ацетилтрансферазы до активного метаболита. Степень ацетилирования генетически детерминирована.

В исследованиях in vitro показано, что левосимендан может умеренно ингибировать CYP2D6.

Клиренс левосимендана составляет около 3 мл/мин/кг, T_1/2 около 1 ч. Выводится практически полностью в виде метаболитов: с мочой - 54%, с калом - 44%. Менее 0.05% выводится с мочой в неизмененном виде.

T_1/2 метаболитов составляет около 75-80 ч.

Выведение активного метаболита не изучено.

При легкой степени печеночной недостаточности, связанной с циррозом, выведение левосимендана несколько замедлено.

В ходе исследований у животных не выявлено прямого или косвенного отрицательного воздействия данной комбинации на беременность, внутриутробное развитие плода, на процесс родов или постнатальное развитие. Лидокаин и прилокаин проникают через плацентарный барьер и могут абсорбироваться в тканях плода. Не сообщалось о каких-либо специфических нарушениях репродуктивного процесса, таких как увеличение частоты мальформаций или других прямых или косвенных отрицательных воздействиях на плод.

Лидокаин и прилокаин экскретируются с грудным молоком в количествах, не представляющих риска для ребенка, при использовании препаратов, содержащих данную комбинацию, по показаниям в рекомендуемых дозах.

Клинический опыт применения левосимендана при беременности отсутствует. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях отмечено токсическое действие на репродукцию.

Неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком. Пациентка должна отказаться от грудного вскармливания на период 14 дней после инфузии.

Применять с осторожностью во избежание обострения сопутствующих заболеваний.

С осторожностью: недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, наследственная или идиопатическая метгемоглобинемия, распространенный нейродермит (атопический дерматит), пациенты, принимающие антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон).

Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или наследственной или идиопатической метгемоглобинемией более подвержены лекарственно-зависимой метгемоглобинемии.

Необходимо соблюдать осторожность в случае аппликации лекарственного средства на кожу при атопическом дерматите; время аппликации должно быть уменьшено (15-30 мин).

Пациенты, принимающие антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон), должны находиться под постоянным наблюдением и ЭКГ контролем, т.к. возможно влияние на сердечную деятельность.

Не следует наносить лекарственное средство на поврежденную барабанную перепонку или в других случаях возможного проникновения препарата в среднее ухо.

Не следует наносить препарат, содержащий данную комбинацию, на открытые раны.

Лидокаин и прилокаин в концентрации выше 0.5-2% обладают бактерицидным и противовирусным свойствами. В связи с этим, рекомендуется проявлять особое внимание при применении лекарственного средства перед п/к введением живой вакцины (например, БЦЖ).

Из-за недостатка данных по абсорбции не рекомендуется наносить на слизистую оболочку половых органов у детей.

С особой осторожностью применять при острой сердечной недостаточности, обусловленной внекардиальными причинами; при тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточности после хирургической операции; тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию.

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, легкой или умеренной печеночной недостаточностью, сопутствующей анемией, фибрилляцией предсердий, у пациентов с существующей ишемией миокарда, удлинением интервала QT различного генеза или при одновременном назначении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (только под тщательным контролем ЭКГ).

Данные о безопасности и эффективности применения левосимендана отсутствуют при следующих заболеваниях: гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв, перфорация миокарда, гемотампонада сердца, инфаркт правого желудочка и потенциально угрожающая жизни аритмия длительностью 3 и более месяцев.

Во время лечения следует постоянно мониторировать ЭКГ, АД, ЧСС и диурез. Кроме того, необходимо следить за динамикой симптомов сердечной недостаточности, для этого рекомендуются инвазивные методы контроля гемодинамики.

Неинвазивный мониторинг рекомендуется после окончания инфузии как минимум в течение 3 дней или до стабилизации гемодинамики. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной или печеночной недостаточности мониторинг рекомендуется проводить как минимум в течение 5 дней.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек может привести к повышению концентрации метаболитов, в результате возможно более интенсивное и длительное действие на ЧСС.

Перед началом применения левосимендана следует скорректировать гипокалиемию, гиповолемию. В период лечения следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Если наблюдаются резкие колебания АД или ЧСС, то следует уменьшить скорость введения или отменить инфузию.

У пациентов с тяжелыми нарушениями деятельности сердца левосимендан следует применять под постоянным контролем сердечного выброса и давления наполнения.

Перед применением левосимендана следует купировать аритмию и стабилизировать клиническое состояние пациентов с постоянной формой желудочковой тахикардии, пароксизмальной тахикардией, не связанной с реперфузией или угрожающими жизни формами аритмии.

После прекращения лечения синдрома отмены не наблюдается.

У пациентов, получающих препараты, индуцирующие развитие метгемоглобинемии (например, препараты, содержащие сульфогруппу), применении препаратов, содержащих данную комбинацию, может способствовать повышению концентрации метгемоглобина в крови.

При лечении другими местными анестетиками и структурно сходными с ними препаратами (в т.ч. токаинидом), следует принимать во внимание риск усиления системных эффектов при применении данной комбинации в высоких дозах.

Специальных исследований по оценке взаимодействия лидокаина/прилокаина с антиаритмическими препаратами III класса не проводилось, следует соблюдать осторожность при совместном применении препаратов.

Препараты, снижающие клиренс лидокаина (например, циметидин или бета-адреноблокаторы), могут вызвать потенциально токсичные концентрации в плазме при применении повторных высоких доз лидокаина в течение продолжительного периода времени.

Выведение метаболита левосимендана из организма изучено недостаточно, поэтому лекарственное взаимодействие, связанное с этим процессом предсказать трудно; считается, что существует риск более выраженного и длительного влияния на ЧСС.

При одновременном применении с изосорбида мононитратом имеется риск усиления гипотензивного эффекта.