В-Витакапс и Тризенокс

• профилактика и лечение дефицита витаминов (в т.ч. в период интенсивных умственных и физических потребностей; при состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в витаминах).

Для индукции и поддержания ремиссии рецидивирующего/рефрактерного острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующегося наличием транслокации t (15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты после лечения ретиноидами и химиотерапии.

Внутрь по 1 капсуле в сут, лучше после еды, запивая 100 мл воды.

Вводят в/в в виде инфузии.

Перед началом проведения терапии пациент должен быть госпитализирован для оценки выраженности симптомов заболевания и для гарантии тщательного контроля за его состоянием. Введение осуществляется под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острых лейкозов.

Разовая доза - 0.15 мг/кг/сут. Частота и длительность применения зависят от показаний, клинической ситуации и применяемой схемы лечения.

Повышенная чувствительность к мышьяка триоксиду; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; у пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. при одновременном применении препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (антиаритмические средства классов IA и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин), цизаприд, диуретики и амфотерицин В); у пациентов с желудочковой тахикардией типа "пируэт" в анамнезе, предшествующей терапии удлинения интервала QT; застойной сердечной недостаточности; гипокалиемией или гипомагниемией.

Тиамин: аллергические реакции (крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, редко – анафилактический шок), повышенное потоотделение, тахикардия.

Никотинамид: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в стадии обострения).

Кальция пантотенат: тошнота, рвота, изжога.

Осторожность следует соблюдать при назначении больших доз препарата (содержит пиридоксин) больным с ишемической болезнью сердца.

При длительном применении больших доз никотинамида может снижаться толерантность к глюкозе.

Инфекции: часто - опоясывающий герпес; неизвестно - сепсис, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; неизвестно - лейкопения, лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гипокалиемия, гипертермия; часто - гипернатриемия, кетоацидоз, гипермагниемия, увеличение массы тела; неизвестно - дегидратация, задержка жидкости.

Психические нарушения: неизвестно - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии, головокружение, головная боль; часто - судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ; часто - перикардиальный выпот, желудочковые экстрасистолы, васкулит, снижение АД; неизвестно - сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - синдром дифференциации, одышка; часто - гипоксия, плевральный выпот, плевральная боль, альвеолярное легочное кровотечение; неизвестно - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - боли в животе, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожный зуд, кожная сыпь; часто - эритема, отек лица.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме.

Общие расстройства: очень часто - боль, утомляемость, отеки; часто - боль в груди, озноб.

Тиамина мононитрат (витамин B₁)

В организме в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коэнзимом многих ферментных реакций.

Играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене, а также в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах. Защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления.

Рибофлавин (витамин B₂)

Оказывает метаболическое действие, взаимодействует с АТФ, образуя коэнзимы флавинпротеинов – флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид, являющиеся компонентами таких энзимов, как сукцинатдегидрогеназа, цитохромредуктаза, диафораза, оксидазы аминокислот и др. Регулируя окислительно-восстановительные процессы, принимает участие в переносе H^-, тканевом дыхании, углеводном, белковом и жировом обменах, в поддержании нормальной зрительной функции глаза, синтезе Hbи эритропоэтина. Активируемая рибофлавином пиридоксалькиназа превращает пиридоксин (витамин B₆) в активную форму пиридоксальфосфат. Способствует превращению триптофана в ниацин, сохранению целостности эритроцитов.

Входит в состав глутатионредуктазы, ксантиноксидазы.

Синтезируется нормальной кишечной микрофлорой и сам необходим для ее поддержания.

Никотинамид (витамин B_{3 ,} витамин PP)

По строению близок к никотиновой кислоте. Представляет собой важный компонент кодегидрогеназы I(НАД) и кодегидразы II (НАДФ), участвующих в окислительно-восстановительных процессах в клетке. Участвует в метаболизме жиров, протеинов, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе.

Пиридоксин (витамин B₆)

Участвует в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена. Изолированный дефицит пиридоксина встречается очень редко, главным образом у детей, находящихся на специальном искусственном питании (проявляется диареей, судорогами, анемией, может развиться периферическая невропатия).

Кальция пантотенат

Препарат пантотеновой кислоты, оказывает метаболическое действие. Пантотеновая кислота входит в состав коэнзима A, играя важную роль в процессах ацетилирования и оксиления, участвует в углеводном и жировом обменах, в синтезе ацетилхолина и стероидных гормонов. Улучшает энергетическое обеспечение сократительной функции миокарда, ускоряет процессы регенерации.

Колекальциферол

Средство, восполняющее дефицит витамина D₃. Участвует в регуляции кальций-фосфорного обмена, усиливает всасывание Ca^2- и фосфатов в кишечнике (за счет повышения проницаемости клеточных и митохондриальных мембран кишечного эпителия) и их реабсорбцию в почечных канальцах почек; способствует минерализации костей, формированию костного скелета и зубов у детей, усиливает процесс оссификации, необходим для нормального функционирования паращитовидных желез.

Противоопухолевое средство. В опытах in vitro мышьяка триоксид вызывает морфологические изменения и апоптоз, характеризующийся фрагментацией ДНК в промиелоцитарных лейкемических клетках человека линии NB4. Кроме того, мышьяка триоксид приводит к повреждению или деградации химерного белка промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты (PML/RAR-альфа). Мышьяка триоксид эффективен для индукции и консолидации ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). При применении у пациентов с резистентностью к ретиноидам и химиотерапевтическим препаратам отмечаются высокие показатели полной ремиссии (визуальное отсутствие лейкемических клеток в костном мозге и восстановление числа тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови), конверсия в нормальный генотип (отсутствие транслокации t(15; 17)) и отрицательный результат исследования на наличие химерного белка PML/RAR-альфа.

Непосредственно при добавлении неорганического лиофилизированного мышьяка триоксида в жидкую среду происходит его гидролиз с образованием мышьяковистой кислоты (As³⁺). As³⁺ является фармакологически активной составляющей мышьяка триоксида.

As³⁺ имеет большой (более 400 л) V_d, что указывает на значительное распределение этого элемента в тканях с минимальной выраженностью связывания с белками плазмы крови. Кроме того, величина V_d зависит от массы тела, увеличиваясь с ростом массы тела. В целом мышьяк преимущественно накапливается в печени, почках и сердце, и в меньшей степени - в легких, волосах и ногтях.

Метаболизм мышьяка триоксида преимущественно происходит в печени и включает окисление As³⁺, являющегося активной производной мышьяка триоксида, до мышьяковой кислоты (As⁵⁺), а также окислительное метилирование при участии метилтрансферазы до монометиларсоновой кислоты (ММА⁵⁺) и диметиларсоновой кислоты (ДМА⁵⁺). Концентрация пятивалентных метаболитов ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺ в плазме крови нарастает медленно (в плазме крови они появляются через 10-24 ч после первого введения мышьяка триоксида), однако, принимая во внимание более длительный T_1/2, при повторном введении препарата кумуляция их выражена сильнее, чем у As³⁺. Степень кумуляции данных метаболитов зависит от режима дозирования. По сравнению с однократным введением при повторном применении препарата степень кумуляции увеличивается приблизительно в 1.4-8 раз. Концентрация As⁵⁺в плазме крови относительно низкая.

Приблизительно 15% от введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного As³⁺. Метилированные метаболиты As³⁺ (ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺) преимущественно выделяются почками. Снижение плазменной концентрации As³⁺ по сравнению с C_max происходит двухфазно, средний терминальный T_1/2 составляет 10-14 ч. Общий клиренс As³⁺ при однократном введении препарата в дозе 7-32 мг (0.15 мг/кг) составляет 49 л/ч, а почечный клиренс - 9 л/ч. Средние расчетные значения терминального T_1/2 метаболитов Аз³⁺составляют 32 ч и 70 ч соответственно.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Для усиления действия витаминов, содержащихся в препарате, следует употреблять при его приеме метионин или метионинсодержащие продукты (творог, гречневая каша, орехи грецкие и др.).

При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), необходимо немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза/сут), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется.

Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа "пируэт" с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" зависит от степени удлинения интервала QT, концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов 1 А и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа "пируэт" в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии.

До начала терапии данным средством следует выполнить ЭКГ в 12-ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTcили риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" требуется проведение постоянного ЭКГ-мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом, содержащим мышьяка триоксид, следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерением QTc в серии нескольких повторных ЭКГ. В период проведения терапии содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния - более 1.8 мг/дл. При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследование ЭКГ и предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии.

В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение мышьяка триоксида должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца. В ходе индукции и консолидации ремиссии ЭКГ обследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще.

При выявлении признаков токсичности 3 степени следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.

В фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свертывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии - не реже 1 раза в неделю.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

Тиамин

Нестабилен в щелочном и нейтральном растворах; назначение с карбонатами, цитратами, барбитуратами, с Cu²⁺ не рекомендовано. Этанол замедляет скорость всасывания тиамина после перорального приема.

Рибофлавин

Уменьшает активность доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Несовместим со стрептомицином.

Хлорпромазин, имипрамин, амитриптилин за счет блокады флавинокиназы нарушают включение рибофлавина в флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой.

Этанол, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, препараты, блокирующие канальцевую секрецию, снижают абсорбцию (требуют увеличения дозы рибофлавина).

М-холиноблокаторы увеличивают всасывание и биодоступность (снижают перистальтику кишечника).

Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм.

Уменьшает и предупреждает побочные эффекты хлорамфеникола (нарушение гемопоэза, неврит зрительного нерва).

Совместим с лекарственными средствами, стимулирующими гемопоэз, антигипоксантами, анаболическими стероидами.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы.

Изоникотина гидразид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

Хорошо сочетается с сердечными гликозидами (пиридоксин способствует повышению синтеза сократительных белков в миокарде), с глутаминовой кислотой и аспаркамом (повышается устойчивость к гипоксии).

Фармацевтически несовместим с витаминами B₁ и B12, в порошке с аскорбиновой и никотиновой кислотами.

Кальция пантотенат

Повышает кардиотонический эффект сердечных гликозидов, уменьшает токсическое действие стрептомицина и других противотуберкулезных лекарственных средств.

Колекальциферол

Токсическое действие ослабляют витамин A, токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин, пиридоксин. При гипервитаминозе D возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии (целесообразна коррекция дозы сердечного гликозида).

Под влиянием барбитуратов (в т.ч.фенобарбитала), фенитоина и примидона потребность в колекальцифероле может значительно повышаться (увеличивают скорость метаболизма).

Длительная терапия на фоне одновременного применения AL^3- и Mg²⁺,содержащих антациды, увеличивает их концентрацию в крови и риск возникновения интоксикации (особенно при наличии ХПН).

Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и ГКС снижают эффект.

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию в ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозировки.

Увеличивает абсорбцию фосфоросодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии. При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов – не менее 3 ч.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D повышает риск развития гипервитаминоза.

Риск желудочковой тахикардии типа "пируэт" выше у лиц, получающих или получавших ранее лекарственные препараты, способствующие развитию гипокалиемии или гипомагниемии, такие как диуретики или амфотерицин В. При применении препаратов, содержащих мышьяка триоксид, у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, приводящими к увеличению интервала QT/QTc, такими как антибиотики из группы макролидов или нейролептик тиоридазин, а также лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию или гипомагниемию, рекомендуется соблюдать осторожность.