В-Витакапс и Джадену

• профилактика и лечение дефицита витаминов (в т.ч. в период интенсивных умственных и физических потребностей; при состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в витаминах).

Внутрь по 1 капсуле в сут, лучше после еды, запивая 100 мл воды.

Терапию деферазироксом рекомендуется начинать после трансфузии более 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л).

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 10-30 мг/кг/сут, в зависимости от количества эритроцитарной массы, которую получил пациент за месяц. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы деферазирокса каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить постепенно, увеличивая или уменьшая дозу за один раз на 5-10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). Не рекомендуется применение дозы более 30 мг/кг, поскольку опыт применения в более высоких дозах ограничен. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом.

Повышенная чувствительность к деферазироксу.

Тиамин: аллергические реакции (крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, редко – анафилактический шок), повышенное потоотделение, тахикардия.

Никотинамид: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в стадии обострения).

Кальция пантотенат: тошнота, рвота, изжога.

Осторожность следует соблюдать при назначении больших доз препарата (содержит пиридоксин) больным с ишемической болезнью сердца.

При длительном применении больших доз никотинамида может снижаться толерантность к глюкозе.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; иногда - головокружение, тревога, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, рвота, тошнота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз; иногда - гастрит, гепатит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке; часто - протеинурия; независимо от наличия причинно-следственной связи - острая почечная недостаточность (повышение содержания сывороточного креатинина в 2 раза выше ВГН; после прекращения терапии обычно отмечалась нормализация уровня креатинина).

Со стороны органов чувств: иногда - ранняя катаракта, макулопатия, потеря слуха.

Со стороны системы органов дыхания: иногда - боли в гортани и глотке.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд; иногда - нарушение пигментации; независимо от наличия причинно-следственной связи - лейкоцитокластический васкулит, крапивница.

Аллергические реакции: независимо от наличия причинно-следственной связи - в большинстве случаев в первые месяцы лечения наблюдались реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).

Прочие: иногда - повышение температуры тела, отеки, чувство усталости. Отмечались случаи развития цитопении (преимущественно у пациентов с исходными нарушениями функции костного мозга), включая нейтропению и тромбоцитопению (причинно-следственная связь не выявлена).

Тиамина мононитрат (витамин B₁)

В организме в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коэнзимом многих ферментных реакций.

Играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене, а также в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах. Защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления.

Рибофлавин (витамин B₂)

Оказывает метаболическое действие, взаимодействует с АТФ, образуя коэнзимы флавинпротеинов – флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид, являющиеся компонентами таких энзимов, как сукцинатдегидрогеназа, цитохромредуктаза, диафораза, оксидазы аминокислот и др. Регулируя окислительно-восстановительные процессы, принимает участие в переносе H^-, тканевом дыхании, углеводном, белковом и жировом обменах, в поддержании нормальной зрительной функции глаза, синтезе Hbи эритропоэтина. Активируемая рибофлавином пиридоксалькиназа превращает пиридоксин (витамин B₆) в активную форму пиридоксальфосфат. Способствует превращению триптофана в ниацин, сохранению целостности эритроцитов.

Входит в состав глутатионредуктазы, ксантиноксидазы.

Синтезируется нормальной кишечной микрофлорой и сам необходим для ее поддержания.

Никотинамид (витамин B_{3 ,} витамин PP)

По строению близок к никотиновой кислоте. Представляет собой важный компонент кодегидрогеназы I(НАД) и кодегидразы II (НАДФ), участвующих в окислительно-восстановительных процессах в клетке. Участвует в метаболизме жиров, протеинов, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе.

Пиридоксин (витамин B₆)

Участвует в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена. Изолированный дефицит пиридоксина встречается очень редко, главным образом у детей, находящихся на специальном искусственном питании (проявляется диареей, судорогами, анемией, может развиться периферическая невропатия).

Кальция пантотенат

Препарат пантотеновой кислоты, оказывает метаболическое действие. Пантотеновая кислота входит в состав коэнзима A, играя важную роль в процессах ацетилирования и оксиления, участвует в углеводном и жировом обменах, в синтезе ацетилхолина и стероидных гормонов. Улучшает энергетическое обеспечение сократительной функции миокарда, ускоряет процессы регенерации.

Колекальциферол

Средство, восполняющее дефицит витамина D₃. Участвует в регуляции кальций-фосфорного обмена, усиливает всасывание Ca^2- и фосфатов в кишечнике (за счет повышения проницаемости клеточных и митохондриальных мембран кишечного эпителия) и их реабсорбцию в почечных канальцах почек; способствует минерализации костей, формированию костного скелета и зубов у детей, усиливает процесс оссификации, необходим для нормального функционирования паращитовидных желез.

Комплексообразующее средство. Является тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1.

Усиливает экскрецию железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке.

Показано, что при ежедневном применении деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в течение 1 года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий уменьшались запасы общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем соответственно почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно. При применении в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1.02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1.67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в течение 1 года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови.

Деферазирокс хорошо абсорбируется после приема внутрь, среднее Т_max в плазме крови составляет около 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (по AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с в/в введением. В равновесном состоянии C_max и AUC_{0-24 ч} деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции - 1.3-2.3. Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся V_d - приблизительно 14 л у взрослых.

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени.

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Метаболизм (окислительный) деферазирокса, опосредуемый CYP450, у человека выражен в меньшей степени (около 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при применении препарата в терапевтических дозах, не имеется.

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний T_1/2 варьирует от 8 до 16 ч.

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых. Однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.

Клинических данных по применению деферазирокса при беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность деферазирокса в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не рекомендуется применять деферазирокс при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях было установлено, что деферазирокс быстро и в значительных количествах выделяется с грудным молоком, влияние на потомство не отмечалось.

Неизвестно, выделяется ли деферазирокс с грудным молоком у человека. Не следует применять деферазирокс в период лактации (грудного вскармливания).

Применение деферазирокса не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности во время лечения следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

Опыт применения деферазирокса у детей младше 2 лет отсутствует.

Для усиления действия витаминов, содержащихся в препарате, следует употреблять при его приеме метионин или метионинсодержащие продукты (творог, гречневая каша, орехи грецкие и др.).

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Деферазирокс применяли только у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке в пределах границ возрастной нормы и со значением активности печеночных трансаминаз, превышающем ВГН не более чем в 5 раз.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности деферазирокс следует немедленно отменить и начать соответствующую терапию.

Рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови дважды до начала лечения и контролировать этот показатель ежемесячно в ходе терапии. Дозу деферазирокса следует корректировать в соответствии с изменением содержания сывороточного креатинина. В случае прогрессивного увеличения содержания сывороточного креатинина с превышением ВГН, терапию деферазироксом следует прервать. Решение о возобновлении лечения принимают исходя из конкретной клинической ситуации.

Учитывая повышенный риск развития осложнений, при применении деферазирокса у пациентов с нарушениями функции почек или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно.

В период лечения деферазироксом следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии.

Рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени. При прогрессировании повышения активности печеночных трансаминаз, не связанным с какими-либо другими причинами, терапию деферазироксом следует прервать. Сразу после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии деферазироксом в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

Поскольку у пациентов часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при развитии кожной сыпи легкой и умеренной степени тяжести лечение деферазироксом можно продолжать без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение. После исчезновения сыпи можно начать применение деферазирокса в более низкой дозе с последующим ее повышением.

При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии деферазироксом следует обеспечить адекватную гидратацию.

В период лечения рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая офтальмоскопию глазного дна) перед началом применения деферазирокса и в ходе дальнейшей терапии препаратом, с регулярными интервалами в 12 мес. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

В период лечения следует контролировать гематологические показатели. В случае развития цитопении неясной этиологии лечение следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапию деферазироксом можно возобновить.

Для оценки эффективности терапии деферазироксом рекомендуется определять концентрацию ферритина в сыворотке крови каждый месяц. Если концентрация ферритина в сыворотке постоянно снижается до значения менее 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения.

Не применять деферазирокс в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинации не установлена.

Использование в педиатрии

Применение деферазирокса не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности во время лечения следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

Опыт применения деферазирокса у детей младше 2 лет отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении головокружения на фоне лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Тиамин

Нестабилен в щелочном и нейтральном растворах; назначение с карбонатами, цитратами, барбитуратами, с Cu²⁺ не рекомендовано. Этанол замедляет скорость всасывания тиамина после перорального приема.

Рибофлавин

Уменьшает активность доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Несовместим со стрептомицином.

Хлорпромазин, имипрамин, амитриптилин за счет блокады флавинокиназы нарушают включение рибофлавина в флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой.

Этанол, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, препараты, блокирующие канальцевую секрецию, снижают абсорбцию (требуют увеличения дозы рибофлавина).

М-холиноблокаторы увеличивают всасывание и биодоступность (снижают перистальтику кишечника).

Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм.

Уменьшает и предупреждает побочные эффекты хлорамфеникола (нарушение гемопоэза, неврит зрительного нерва).

Совместим с лекарственными средствами, стимулирующими гемопоэз, антигипоксантами, анаболическими стероидами.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы.

Изоникотина гидразид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

Хорошо сочетается с сердечными гликозидами (пиридоксин способствует повышению синтеза сократительных белков в миокарде), с глутаминовой кислотой и аспаркамом (повышается устойчивость к гипоксии).

Фармацевтически несовместим с витаминами B₁ и B12, в порошке с аскорбиновой и никотиновой кислотами.

Кальция пантотенат

Повышает кардиотонический эффект сердечных гликозидов, уменьшает токсическое действие стрептомицина и других противотуберкулезных лекарственных средств.

Колекальциферол

Токсическое действие ослабляют витамин A, токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин, пиридоксин. При гипервитаминозе D возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии (целесообразна коррекция дозы сердечного гликозида).

Под влиянием барбитуратов (в т.ч.фенобарбитала), фенитоина и примидона потребность в колекальцифероле может значительно повышаться (увеличивают скорость метаболизма).

Длительная терапия на фоне одновременного применения AL^3- и Mg²⁺,содержащих антациды, увеличивает их концентрацию в крови и риск возникновения интоксикации (особенно при наличии ХПН).

Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и ГКС снижают эффект.

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию в ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозировки.

Увеличивает абсорбцию фосфоросодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии. При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов – не менее 3 ч.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D повышает риск развития гипервитаминоза.

Деферазирокс не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.