Вазапростан и Иларис

• хронические облитерирующие заболевания артерий III и IV стадий (по классификации Фонтейна).

Острый подагрический артрит: лечение острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых приступов при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к применению НПВС и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами ГКС.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше с массой тела >15 кг, включая: семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS)/ семейная холодовая крапивница (FCU); синдром Макл-Уэльса (MWS); младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA).

Готовить раствор необходимо непосредственно перед выполнением инфузии. Лиофилизат растворяется сразу после добавления физиологического раствора. Вначале раствор может получиться молочно-мутным. Этот эффект создается за счет пузырьков воздуха и не имеет значения. Через короткое время раствор становится прозрачным.

Не допускается использование раствора, приготовленного более 12 ч назад.

Внутриартериальное введение

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: 1 амп./20 мкг алпростадила

Для получения раствора для в/а введения содержимое 1 ампулы лиофилизата (соответствует 20 мкг алпростадила) следует растворить в 50 мл физиологического раствора. При отсутствии других предписаний половину ампулы Вазапростана (соответствует 10 мкг алпростадила) следует вводить в/а в течение 60-120 мин при помощи устройства для инфузии. При необходимости, особенно при наличии некрозов, под строгим контролем переносимости, дозу можно увеличить до 1 ампулы (20 мкг алпростадила). Эта доза обычно применяется для однократной ежедневной инфузии.

Если в/а введение препарата осуществляется через установленный катетер, в зависимости от переносимости и степени тяжести заболевания, рекомендуется доза 0.1-0.6 нг/кг/мин с введением препарата в течение 12 ч при использовании устройства для инфузий (соответствует ¹/₄-1¹/₂ ампулам Вазапростана).

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий:1 амп./60 мкг алпростадила

Для получения раствора для в/а введения содержимое 1 ампулы лиофилизата (соответствует 60 мкг алпростадила) следует растворить в 50-250 мл физиологического раствора. При отсутствии других предписаний 1/6 ампулы Вазапростана (соответствует 10 мкг алпростадила) следует вводить в/а в течение 60-120 мин при помощи устройства для инфузии. При необходимости, особенно при наличии некрозов, под строгим контролем переносимости, дозу можно увеличить до 1/3 ампулы (20 мкг алпростадила). Эта доза обычно применяется для однократной ежедневной инфузии.

Если в/а введение препарата осуществляется через установленный катетер, в зависимости от переносимости и степени тяжести заболевания, рекомендуется доза 0.1-0.6 нг/кг/мин с введением препарата в течение 12 ч при использовании устройства для инфузий (соответствует ¹/₁₂-¹/₂ ампулам Вазапростана).

Внутривенное введение

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: 1 амп./20 мкг алпростадила

Для получения раствора для в/в введения содержимое 2 ампул лиофилизата (соответствует 40 мкг алпростадила) следует растворить в 50-250 мл физиологического раствора и вводить полученный раствор в/в в течение 2 ч. Эта доза применяется 2 раза/сут.

Либо содержимое 3 ампул (соответствует 60 мкг алпростадила) растворяют в 50-250 мл физиологического раствора и вводят в/в инфузионно в течение 3 ч 1 раз/сут.

Продолжительность лечения в среднем составляет 14 дней, при положительном эффекте лечение препаратом можно продолжить еще в течение 7-14 дней. При отсутствии положительного эффекта в течение 2 недель от начала лечения дальнейшее применение препарата следует прекратить.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий:1 амп./60 мкг алпростадила

Для получения раствора для в/в введения содержимое 1 ампулы лиофилизата (соответствует 60 мкг алпростадила) следует растворить в 50-250 мл физиологического раствора и вводить полученный раствор в/в в течение 3 ч 1 раз/сут.

Продолжительность лечения в среднем составляет 14 дней, при положительном эффекте лечение препаратом можно продолжить еще в течение 7-14 дней. При отсутствии положительного эффекта в течение 2 недель от начала лечения дальнейшее применение препарата следует прекратить.

У пациентов с почечной недостаточностью (сывороточный креатинин более 1.5 мг/дл) в/в введение Вазапростана необходимо начинать с 20 мкг (1 амп. 20 мкг или 1/3 амп. по 60 мкг) в течение 2 ч. При необходимости через 2-3 дня разовую дозу увеличивают до 40-60 мкг.

Для пациентов с почечной и сердечной недостаточностью максимальный объем вводимой жидкости - 50-100 мл/сут. Курс лечения - 4 недели.

Вводят п/к.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, массы тела. Интервал между введениями в зависимости от показаний составляет 8-12 недель.

• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• выраженные нарушения ритма сердца;
• обострение ИБС;
• перенесенный в последние 6 мес инфаркт миокарда;
• отек легких;
• инфильтративные заболевания легких;
• хронические обструктивные заболевания легких;
• дисфункция печени (повышение уровня АСТ, АЛТ, ГГТ);
• заболевания печени в анамнезе;
• заболевания, сопровождающиеся повышенным риском возникновения кровотечений (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелое поражение сосудов головного мозга, пролиферативная ретинопатия со склонностью к кровотечениям, обширная травма);
• сопутствующая терапия сосудорасширяющими и антикоагулянтными препаратами;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к алпростадилу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Вазапростан при артериальной гипотензии, сердечно-сосудистой недостаточности (обязателен контроль нагрузки объема раствора-носителя), пациентам, находящимся на гемодиализе (лечение следует проводить в постдиализном периоде), пациентам с сахарным диабетом 1 типа, особенно при обширных поражениях сосудов.

Острые инфекционные заболевания; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены не достаточно); повышенная чувствительность к канакинумабу.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, судорожный синдром, повышенная усталость, чувство недомогания, нарушение чувствительности кожи и слизистых оболочек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, боли за грудиной, нарушения сердечного ритма, AV-блокада.

Со стороны пищеварительной системы: чувство дискомфорта в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: гиперостоз длинных трубчатых костей (при терапии более 4 недель).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: эритема, отек, боль, нарушение чувствительности, флебит (проксимальнее места в/в введения).

Прочие: повышенное потоотделение, гипертермия, отечность конечности, в вену которой проводится инфузия.

Лабораторные показатели: лейкоцитоз, лейкопения, увеличение титра С-реактивного белка, повышение уровня трансаминаз.

Редко: артралгии, спутанность сознания, судороги центрального генеза, лихорадка, озноб, брадипноэ, психоз, почечная недостаточность, анурия. Сообщалось о нескольких случаях развития отека легких и острой левожелудочковой недостаточности.

Крайне редко (до 1% случаев): шок, острая сердечная недостаточность, гипербилирубинемия, кровотечение, сонливость, брадипноэ, снижение функции дыхания, тахипноэ, анурия, нарушение функции почек, гипогликемия, фибрилляция желудочков, AV-блокада II степени, наджелудочковая аритмия, напряжение мышц шеи, повышенная раздражительность, гипотермия, гиперкапния, гиперемия кожных покровов, гематурия, перитонеальные симптомы, тахифилаксия, гиперкалиемия, тромбоцитопения, анемия.

Побочные эффекты, связанные с применением препарата или с самой процедурой катетеризации, обратимы после снижения дозы или прекращения инфузии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции, в частности, назофарингиты, синуситы (вирусные), инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтериты, панникулиты, пневмонии, фарингиты, инфекции уха.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - дислипидемия; возможно преходящее повышение концентрации мочевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; В ряде случаев на фоне терапии препаратом у пациентов с CAPS отмечалось бессимптомное незначительное увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, не сопровождающееся повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина, повышение активности ACT.

Аллергические реакции: не наблюдалось развития анафилактоидных или анафилактических реакций, однако нельзя исключить риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Иммунологические реакции: 1% - у пациентов, получавших канакинумаб по поводу подагрического артрита, выявлялись антитела к канакинумабу; у пациентов с CAPS данные антитела не определялись.

Общие реакции: нечасто - общая слабость.

Местные реакции: часто - реакция в месте введения.

Препарат простагландина Е₁ (PG E₁). Улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, оказывает вазопротекторное действие.

При системном введении вызывает расслабление гладкомышечных волокон, оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает ОПСС без изменения АД. При этом отмечается рефлекторное увеличение сердечного выброса и ЧСС.

Способствует повышению эластичности эритроцитов, уменьшает агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов, повышает фибринолитическую активность крови.

Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника, мочевого пузыря, матки; подавляет секрецию желудочного сока.

Иммунодепрессант, моноклональные антитела к интерлейкину-1β.

Канакинумаб - полностью человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к интерлейкину-1β (ИЛ-1β). Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, таким образом предотвращает взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и ЦОГ-2.

У пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами криопирин-ассоциированного периодического синдрома (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS), включая семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейную холодовую крапивницу (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU), Синдром Макл-Уэльса (Muckle-Wells Syndrome, MWS) и мультисистемное младенческое воспалительное заболевание/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (Neonatal onset multisystemic inflammatory disease/Chronic infantile neurological cutaneous and articular, NOMID/CINCA), канакинумаб снижает выраженность местных и системных воспалительных реакций, вызванных избыточной продукцией ИЛ-1β. При применении у больных с острым приступом подагрического артрита снижается концентрация лабораторных маркеров воспаления (С-реактивный белок (СРБ), сывороточного амилоида А (САА)), в течение короткого времени уходят признаки воспаления пораженного сустава (боль, отек, покраснение).

При применении канакинумаба у больных с различными фенотипами CAPS отмечается уменьшение уже в течение первых суток следующих проявлений заболевания: лихорадки, повышенной утомляемости, кожной сыпи, артралгии, миалгии, головной боли/мигрени, конъюнктивита, слабости, а также снижение (в течение нескольких дней) продукции маркеров воспаления, включая как СРБ и САА, и приводит к нормализации числа лейкоцитов и тромбоцитов (в случае их повышения).

Применяется в комплексе с альфациклодекстрином в/в или в/а. Во время приготовления раствора комплекс препарата распадается на составные части - PG E₁ и альфациклодекстрин.

Всасывание

При в/в введении терапевтически значимая концентрация активного вещества достигается вскоре после начала введения препарата, а C_max в плазме крови достигается в течение 2 ч от начала введения.

Распределение

PG E₁ связывается с белками плазмы на 93%.

Метаболизм

Процесс биотрансформации PG E₁ происходит главным образом в легких, при "первом прохождении" через легкие метаболизируется 60-90% активного вещества с образованием основных метаболитов - 15-кето-PG E₁, 15-кето-PG E₀ и PG E₀.

Выведение

PG E₁ является эндогенным веществом с исключительно коротким T_1/2. Концентрация в плазме крови возвращается к исходному уровню через 10 сек после прекращения введения. Выводится в виде метаболитов с мочой (88%) и через ЖКТ (12%) в течение 72 ч.

T_1/2 альфациклодекстрина составляет около 7 мин, выводится с мочой в неизмененном виде.

У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS после однократного п/к введения канакинумаба в дозе 150 мг T_max канакинумаба составляет около 7 дней. При п/к введении канакинумаба абсолютная биодоступность - 63% (популяционный фармакокинетический анализ).

С_max в плазме крови и AUC повышаются пропорционально дозе в диапазоне доз от 0.30 до 10.0 мг/кг при в/в инфузии или при п/к введении в дозе от 150 мг до 300 мг.

Не было выявлено существенной разницы в фармакокинетических свойствах канакинумаба у пациентов с подагрическим артритом и различными фенотипами CAPS.

V_ss канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг V_ss равен 7.92 л. Для пациентов с различными фенотипами CAPS V_ss составляет 6.01 л у типичного пациента с массой тела 70 кг.

При п/к введении препарата в течение 6 месяцев (дозе 150 мг) каждые 8 недель коэффициент кумуляции канакинумаба составляет 1.3, каждые 12 недель - 1.1.

Средний конечный T_1/2 составляет 26 дней. Клиренс канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для типичных пациентов, страдающих подагрическим артритом, с массой тела 93 кг клиренс равен 0.23 л/сут. Для пациентов с различными фенотипами CAPS клиренс составляет 0.17 л/сут у типичного пациента с массой тела 70 кг.

Применение Вазапростана при беременности противопоказано.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Вазапростан могут применять только врачи, имеющие опыт в ангиологии, знакомые с современными методами непрерывного контроля сердечно-сосудистой системы и имеющие для этого соответствующее оборудование.

При проведении терапии Вазапростаном следует контролировать АД, ЧСС, биохимические показатели крови, показатели свертываемости крови (при нарушениях свертывающей системы крови или при одновременной терапии препаратами, которые влияют на свертывающую систему).

В период лечения Вазапростаном во избежание появления симптомов гипергидратации у пациентов с почечной недостаточностью объем вводимой жидкости следует ограничить до 50-100 мл/сут. Необходимо динамическое наблюдение за состоянием пациента (контроль АД и ЧСС), при необходимости – контроль массы тела, баланса жидкости, измерение центрального венозного давления или проведение эхокардиографического исследования.

Пациенты с ИБС, периферическими отеками и нарушениями функции почек (сывороточный креатинин более 1.5 мг/дл) во время лечения Вазапростаном и в течение 1 дня после прекращения применения препарата должны находиться под наблюдением в стационаре.

Флебит (проксимальнее места введения), как правило, не является причиной для прекращения терапии, симптомы воспаления исчезают через несколько часов после прекращения инфузии или изменения места введения препарата. Специфического лечения в подобных случаях не требуется. Катетеризация центральной вены позволяет снизить частоту проявления данного побочного действия препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вазапростан может влиять на способность к активному участию в уличном движении, к вождению автотранспорта или управлению механизмами, особенно в начале лечения, при увеличении дозы и отмене препарата, а также при одновременном приеме алкоголя.

Опыт применения канакинумаба у пациентов без установленной мутации в NLRP3 гене ограничен.

С осторожностью следует применять канакинумаб у пациентов пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на рецидивирующие инфекции или любые состояния, предрасполагающие к развитию инфекции.

Применение канакинумаба может сопровождаться увеличением частоты серьезных инфекций, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением врача, с целью выявления симптомов инфекции во время и после терапии препаратом. При развитии тяжелых инфекций лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Развитие тяжелых и системных инфекционных заболеваний на фоне терапии препаратом сопровождалось клиническими симптомами (лихорадка) и повышением продукции маркеров воспаления (содержания СРБ в сыворотке крови). Однако, поскольку нельзя исключить возможность развития инфекционных процессов без данных проявлений, при применении препарата следует обеспечить надлежащий контроль за состоянием пациентов.

До начала лечения, через 1-2 месяца после начала и периодически во время терапии необходимо проводить стандартные клинический анализ крови с целью выявления нейтропении. У пациентов с нейтропенией лечение канакинумабом следует начинать только после нормализации числа нейтрофилов. При выявлении снижения АЧН на фоне терапии следует обеспечить надлежащий контроль за состоянием пациентов и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих канакинумаб, однако риск развития злокачественных новообразований на фоне терапии антителами, связывающими ИЛ-1 неизвестен.

При применении канакинумаба приблизительно у 12% больных с различными фенотипами CAPS наблюдались положительные результаты туберкулиновой пробы без каких-либо признаков туберкулезной инфекции (латентной или активной). Нет данных об увеличении риска реактивации туберкулезной или оппортунистических инфекций при лечении моноклональными антителами к ИЛ-1 (в т.ч. канакинумаба).

Перед началом лечения канакинумабом проводят обследование всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулезной инфекции (включая сбор анамнеза и проведение соответствующих скрининговых тестов, например туберкулиновой пробы, тестов IGRA (Interferon-Gamma-Release-Assay) или рентгенологического исследования грудной клетки. Во время лечения следует тщательно контролировать состояние больных с целью выявления туберкулезной инфекции. В случае конверсии туберкулинового теста из негативного в позитивный, особенно у пациентов группы высокого риска, необходимо провести альтернативные скрининговые тесты. При выявлении туберкулезной инфекции лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Вакцинировать больных, получающих лечение канакинумабом, живыми вакцинами следует только в случае, когда польза от вакцинации превышает возможный риск. В случае необходимости вакцинацию живыми вакцинами проводят после начала терапии (по крайней мере, через 3 месяца после последней инъекции препарата и за 3 месяца до следующей).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения канакинумаба возникает вертиго, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данной побочной реакции.

При одновременном применении Вазапростан может усиливать эффект гипотензивных средств, периферических вазодилататоров, антиангинальных препаратов.

При сочетанном применении Вазапростана с антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов, цефамандолом, цефоперазоном, цефотетаном, тромболитиками повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении Вазапростана с эпинефрином (адреналином), норэпинефрином (норадреналином) снижается вазодилатирующий эффект.

Необходимо учитывать, что взаимодействие возможно в том случае, если вышеперечисленные препараты применялись незадолго до того, как была начата терапия Вазапростаном.

Поскольку экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть подавлена цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление, такими как ИЛ-1β, то при назначении мощных ингибиторов цитокинов экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть нормализована. Это является клинически значимым для препаратов, метаболизирующихся с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 и имеющих узкий терапевтический индекс, когда доза препарата подбирается индивидуально. При применении канакинумаба у пациентов, получающих такие препараты, их дозу следует при необходимости корректировать (в зависимости от их клинического эффекта и концентрации действующего вещества в плазме крови).

В клинических исследованиях отмечено безопасное применение канакинумаба с противоподагрическими средствами.

Канакинумаб не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами ФНО и другими блокаторами ИЛ-1β, поскольку при данной комбинации повышается риск развития тяжелых инфекций.

Данные о влиянии вакцинации живыми вакцинами, а также о возможной вторичной передаче инфекции, пациентам, получающим лечение препаратом, отсутствуют.

Симптомы: снижение АД, увеличение ЧСС, возможно развитие вазо-вагальных реакций (бледность кожных покровов, повышенное потоотделение, тошнота, рвота), что может сопровождаться ишемией миокарда и симптомами сердечной недостаточности; возможны боль, отек и покраснение ткани в месте инфузии.

Лечение: необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить инфузию. При выраженном снижении АД больному в положении лежа необходимо приподнять ноги. При сохранении симптомов необходимо использовать симпатомиметики.