Вазолонг Н и Три-Регол

• артериальная гипертензия (при показаниях к применению комбинированной гипотензивной терапии).

• пероральная контрацепция.

Препарат Вазолонг Н не предназначен для первоначального лечения артериальной гипертензии, так как у ранее не получавших лечения гипотензивными средствами больных, которым сразу начато одновременное лечение рамиприлом и диуретическим средством возможно чрезмерное снижение артериального давления.

Капсулы должны проглатываться целиком и запиваться достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Существенного влияния приема пищи на биодоступность препарата не ожидается. Обычно рекомендуется, чтобы суточная доза принималась утром однократно.

Дозы препарата подбираются индивидуально. Подбор доз проводится врачом в соответствии с тяжестью артериальной гипертензии и наличием связанных с ней факторов риска.

Доза препарата Вазолонг Н подбирается путем титрования (постепенного повышения) доз его отдельных активных веществ. Особенно осторожно следует проводить титрование доз у пациентов, находящихся на гемодиализе.

После того, как пациенту будут подобраны дозы рамиприла и гидро-хлоротиазида, для большего удобства для пациентов их приеме может быть заменен на прием препарата Вазолонг Н соответствующей дозировки, обеспечивающего прием этих доз рамиприла и гидрохлоротиазида в одной таблетке.

Обычная, начальная доза: 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида (соответствует одной капсуле препарата Вазолонг Н 2.5 мг/12.5 мг), утром однократно.

Максимальная суточная доза: 2 капсулы препарата Вазолонг Н.

В большинстве случаев артериальное давление снижается в достаточной степени при приеме препарата Вазолонг Н в дозах от 2.5 мг рамиприла/12.5 мг гидрохлоротиазида до 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида.

Если в ходе поддерживающей терапий потребуется корректирование дозы, то лучше это также делать с применением отдельных препаратов рамиприла и гидрохлоротиазида.

Лечение пациентов, получающих диуретики

Пациентам, получавшим предшествующее лечение диуретиками, перед приемом препарата Вазолонг Н по возможности за 2-3 или более дней (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) их следует отменить или, по крайней мере, снизить дозы.

Лечение пациентов нарушениями функции почек

Лечение начинается с монотерапии рамиприлом в суточной дозе 1.25 мг. После постепенного повышения дозы рамипрйла, лечение комбинированным препаратом начинается с дозы 2.5 мг рамиприла/12.5 мг гидрохлоротиазида (соответствует 1 капсуле препарата Вазолонг Н 2.5 мг/12.5/мг).

Максимальная разрешенная доза для пациентов с почечной недостаточностью составляет 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида (соответствует 2 капсулам препарата Вазолонг Н 2.5 мг/12.5 мг).

При пропуске очередного приема препарата; пропущенную дозу следует принять, как можно скорее. Однако если это обнаружено очень близко ко времени приема следующей дозы, то необходимо пропустить прием пропущенной дозы и вернуться к обычному режиму дозирования, не допуская приема двойной дозы в короткий промежуток времени.

Внутрь. Таблетки следует принимать в порядке, указанном на упаковке, каждый день приблизительно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды, по 1 таблетке в день в течение 21 дня. Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать через 7 дней после окончания предыдущей. В течение этих 7 дней происходит менструальноподобное кровотечение. Обычно оно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не прекратиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Как начинать прием препарата Три-Регол

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием препарата Три-Регол следует начинать в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения), далее таблетки принимаются по порядку. Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

При переходе с других комбинированных гормональных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата Три-Регол на следующий день после приема последней таблетки с гормонами предыдущего КОК, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (если женщина принимала КОК, содержащий 21 таблетку в упаковке) или после приема последней не содержащей гормонов таблетки (если женщина принимала КОК, содержащий 28 таблеток в упаковке). Прием препарата следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь. Ни в коем случае не следует превышать рекомендуемый безгормональный интервал предыдущего метода контрацепции.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Перейти с приема "мини-пили" на препарат Три-Регол можно в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 7 дней приема таблеток необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

После аборта, в т.ч. самопроизвольного, в I триместре беременности

Можно начинать прием препарата Три-Регол немедленно. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре

Начинать прием препарата Три-Регол рекомендуется на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или сразу после прерывания беременности во II триместре беременности. Если прием препарата начат позднее, необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение первых 7 дней приема контрацептива. Если половой контакт имел место до начала препарата, необходимо исключить беременность.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

Если опоздание в приеме препарата составило менее чем 12 часов, надежность контрацепции не снижается. Женщине следует принять таблетку, как только она об этом вспомнит, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 часов, надежность контрацепции может быть снижена. В этом случае следует руководствоваться следующими двумя правилами:

1. Прием препарата никогда не должен прерываться более чем на 7 дней.
2. Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы необходимо принимать таблетки 7 дней подряд. Соответственно, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 часов), в зависимости от недели, когда была пропущена таблетка, следует придерживаться следующих рекомендаций:

Первая неделя приема препарата

Женщине следует принять пропущенную таблетку, как только она об этом вспомнит, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Затем следует продолжить прием препарата по обычной схеме. Дополнительно следует использовать метод барьерной контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если у женщины были сексуальные контакты в течение предшествующих 7 дней, следует учитывать вероятность беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата к моменту сексуального контакта, тем выше риск беременности.

Вторая неделя приема препарата

Необходимо принять пропущенную таблетку, как только женщина об этом вспомнит, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Затем следует продолжить прием препарата по обычной схеме. При условии, что женщина принимала препарат правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости использовать дополнительные (негормональные) методы контрацепции. В противном случае или в случае пропуска 2 и более таблеток, следует использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения надежности контрацепции возрастает из-за предстоящего перерыва в приеме препарата. Если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, женщина принимала препарат вовремя, необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции нет. Если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, были нарушения приема препарата, то в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив), в этом случае следует придерживаться какой-либо из указанных ниже рекомендаций.

1. Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Прием таблеток из новой упаковки следует начинать сразу же, без обычного 7-дневного перерыва. Кровотечение "отмены" маловероятно пока не закончатся таблетки из новой упаковки, но могут отмечаться "мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения в дни приема препарата.
2. Можно также прервать прием таблеток из текущей упаковки, сделать перерыв на 7 или менее дней (включая дни пропуска таблеток), после чего начинать прием таблеток из новой упаковки контрацептива.

Если женщина пропустила прием таблеток и затем во время перерыва в приеме препарата у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Не принимать более 2 таблеток в течение 1 суток!

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции. Если в течение 3-4 часов после приема таблетки произошла рвота или была выраженная диарея, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток, указанные выше. Необходимо принять таблетку (таблетки) соответствующего цвета из другой упаковки

Изменения дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы отсрочить начало кровотечения "отмены", необходимо продолжить прием препарата, для этого следует использовать последние 10 таблеток (темно-желтых) из новой упаковки препарата без обычного 7-дневного перерыва. Таблетки из новой упаковки могут приниматься так долго, как это необходимо, пока не закончатся темно-желтые таблетки. На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться "мажущие" кровянистые выделения из влагалища и/или "прорывные" кровотечения. Возобновить прием препарата из очередной упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того, чтобы перенести день начала кровотечения "отмены" на другой день недели, следует сократить следующий перерыв в приеме таблеток на желаемое количество дней. Чем короче интервал, тем выше вероятность "мажущих" кровянистых выделений или "прорывных" кровотечений во время приема таблеток из второй упаковки.

Применение препарата в особых клинических группах

Дети и подростки до 18 лет. Применение препарата Три-Регол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности данной комбинации в этой возрастной популяции.

У пожилых женщин. Не применимо. Препарат Три-Регол не показан после наступления менопаузы.

У пациенток с нарушением функции печени. Применение препарата Три-Регол противопоказано у пациенток с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени тяжелой степени до нормализации показателей функции печени.

У пациенток с нарушением функции почек. Эффективность и безопасность препарата Три-Регол у женщин с почечной недостаточностью не изучались. Коррекции режима дозирования у таких пациенток не требуется.

• повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфанамидам или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин на 1.73 м² поверхности тела) или гемодиализ;
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• клинически значимые нарушения водно-электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления);
• тяжелые нарушения функции печени (при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому, а так же нет опыта применения);
• анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);
• беременность;
• период лактации;
• возраст 18 лет;
• экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями; такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высоко проточными мембранами (полиакрилоитриловые мембраны) и аферез, липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом (высокий риск развития тяжелых анафилактоидных реакций).

С осторожностью

• при состояниях, при которых имеет место гиперстимуляция ренин ангиотензин-альдостероновой системы (РЛАС) и/или функция почек
• зависит от ее активности, так как имеется риск развития выраженной артериальной гипотензии или нарушения почечной функции (см. раздел "Особые указания"):
• тяжелая и особенно злокачественная артериальная гипертензия; сердечная недостаточность, особенно тяжелая (см. раздел "Особые указания");
• гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (стеноз аортального или митрального клапана), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний, стеноз почечной, артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в крови, см. разделы "Особые указания", "Побочное действие");
• предшествующее лечение диуретиками;
• имеющаяся или способная возникнуть, гиповолемия или гипонатриемия при недостаточном потреблении жидкости или поваренной соли, а также диарее, рвоте, обильном потоотделении при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия;
• при состояниях, при которых чрезмерное снижение артериального давления является, особенно опасным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий, требуется тщательное наблюдение особенно в начале лечения препаратом).
• при нарушениях функции почек (повышается риск развития гиперкалиемии и лейкопении, требуется коррекция режима
  дозирования, см. раздел "Режим дозирования" и тщательный мониторинг функции почек, особенно в начале лечения, см. раздел "Особые указания");
• при состоянии после трансплантации почек (требуется тщательный мониторинг почечной функции, особенно в начале лечения);
• при заболеваниях печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения препарата, см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• при системных заболеваниях соединительной ткани, таких как красная волчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, риск снижения, количества лейкоцитов в периферической крови);
• при угнетении костномозгового кроветворения, сопутствующей терапии глюкокортикостсроидами, иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск лейкоцитопении в периферической крови, см. разделы "Побочное действие", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• при сахарном диабете (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических препаратов - инсулина, производных сульфонилмочевины — риск гипогликемических реакций в связи с наличием в составе препарата рамиприла и риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида) (см. разделы "Побочное действие", "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженного гипотензивного действия, незначительный опыт применения препарата).

Применение препарата Три-Регол , как и других КОК, противопоказано при наличии любого из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска:

• венозный тромбоз или венозная тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или артериальная тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт или продромальные состояния (в т.ч., транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие множественных факторов высокого риска развития ВТЭ или АТЭ (см. раздел "Особые указания") или одного серьезного фактора риска, такого как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • тяжелая дислипопротеинемия;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт. ст. и выше).

• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
• обширное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией;
• печеночная недостаточность или заболевания печени тяжелой степени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функции печени);
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозрение на них);
• аменорея неясной этиологии;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• беременность (в т.ч. предполагаемая);
• период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к левоноргестрелу и/или этинилэстрадиолу, и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у девочек-подростков до 18 лет);
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания");
• непереносимость лактозы, фруктозы; дефицит лактазы, сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

При возникновении любого из данных заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения контрацептива, прием препарата Три-Регол следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует провести тщательную оценку соотношения ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата Три-Регол для каждой женщины индивидуально и обсудить это до начала приема препарата:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий (курение, возраст, наличие тромбозов и тромбоэмболических осложнений у кого-либо из ближайших родственников в возрасте менее 50 лет, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные заболевания клапанов сердца, нарушения ритма сердца);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без сосудистых осложнений; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, например: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, гестационный герпес, хорея Сиденгама;
• эпилепсия;
• депрессия;
• у женщин с наследственными формами ангионевротического отека.

Так как Вазолонг Н является гипотензивным средством, то многие нежелательные реакций при его применении являются вторичными по отношению к его снижающему АД действию, которое приводит к рефлекторной активации симпатической нервной системы или гипоперфузии различных органов. Количество других неблагоприятных эффектов, таких, как влияние на водно-электролитный баланс, некоторые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции на слизистых оболочках, являются следствием ингибирования АПФ или других фармакологических эффектов рамиприла или гидрохлоротиазида.

Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении препарата Вазолонг Н, его активных веществ (рамиприла и гидрохлоротиазида), других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто: (≥10%); часто: (≥1%-<10%); нечасто: (≥0.1% - <1%); редко: (0.01% -0.1%); очень редко: (<0.01%) (включая отдельные сообщения).

Частота неизвестна: по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта невозможно.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ишемия миокарда, включая развитие стенокардии; тахикардия, нарушения сердечного ритма, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Неизвестная частота: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.

Частота неизвестна: агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация.вследствие уменьшения содержания жидкости в организме и в том числе в периферической крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение (ощущение "легкости" в голове).

Нечасто: вертиго, парестезии, тремор, нарушения, равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), агевзия (потеря вкусовых ощущений).

Частота неизвестна: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения; нарушение психомоторных реакций, параосмия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушения зрения, включая расплывчатость видимого изображения; конъюнктивит.

Частота неизвестна: ксантонсия, уменьшение выделения слезной жидкости (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: звон в ушах.
Частота неизвестна: снижение слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: "сухой" кашель, бронхит.

Нечасто: синусит, одышка, заложенность носа.

Частота неизвестна: бронхоспазм, включая усиление симптомов бронхиальной, астмы, аллергический альвеолит (пневмонит); не кардиогенный отек легких (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны пищеварительного тракта

Нечасто: воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор; гингивит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида)

Редкие: рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боли в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта.

Частота неизвестна: панкреатит (в исключительных случаях при приеме ингибиторов ЛПФ наблюдался панкреатит, с летальным исходом) повышение активности "панкреатических" ферментов в крови ангионевротический отек тонкой кишки; сиалоаденит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: снижение функции почек включая острую почечную недостаточность; увеличение количества выделяемой мочи, повышение концентрации и мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови, (даже незначительное повышение концентрации креатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать на нарушении почечной функции)

Частота неизвестна: увеличение ранее существовавшей протеинурии, интерстициальный нефрит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: ангионевротический отек: в исключительных случаях обструкция дыхательных путей может приводить к смертельному исходу; псориазоподобный дерматит, гипергидроз, кожная сыпь, в частности макулопапулезная сыпь, кожный зуд, алопеция.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, усиление симптомов псориаза, эксфолиативный дерматит реакции фотосенсибилизации, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема, крапивница; системная красная волчанка (вследствие, присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: миалгия.

Частота неизвестна: артралгия, спастические мышечные сокращения,
мышечная слабость, мышечная ригидность, тетания (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности, к глюкозе, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, усиление симптомов подагры, увеличение концентраций холестерина и триглицеридов в крови (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлортиазида).

Нечасто: анорексия, снижение, аппетита, снижение содержания калия в крови, жажда (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Редко: повышение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе препарата рамиприла). Частота неизвестна: снижение содержания натрия, в крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида)

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, обморок, "приливы" крови к коже лица.

Частота неизвестна: тромбоз при выраженных потерях жидкости, стеноз сосудов, появление или усиление гипонерфузионных расстройств синдром Рейно, васкулит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: повышенная утомляемость, астения.

Нечасто: боли в грудной клетке, повышение температуры тела.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибирований АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид; повышение титра антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях со смертельным исходом), увеличение активности "печеночных" трансаминаз в крови конъюгированного билирубина; калькулезный холецистит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярное поражение.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: преходящая эректильная импотенция.

Частота неизвестна: снижение либидо, гинекомастия.

Нарушения психики

Нечасто: депрессивное настроение, апатии, беспокойство, нарушения сна, включая сонливость.

Частота неизвестна: спутанность сознания, дисфория, нарушения внимания (проблемы с концецтрацией внимания).

Наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне приема препарата комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол являются головная боль, "мажущие" кровянистые выделения и ациклические кровотечения.

Возможные нежелательные реакции при применении препарата Три-Регол распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000).

*Расчетная частота по данным эпидемиологических исследований, охватывавших группу комбинированных пероральных контрацептивов.

Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения объединяют следующие нозологические формы: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и тромбоэмболия /окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/церебральный инфаркт и инсульт, не классифицированный как геморрагический.

Описание отдельных нежелательных реакций

Ниже перечислены серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у женщин на фоне приема КОК.

Опухоли

• У женщин, применяющих КОК, очень незначительно повышена частота выявления рака молочной железы (РМЖ). Поскольку РМЖ редко встречается у женщин моложе 40 лет, повышение его частоты относительно общего риска РМЖ очень незначительно. Причинно-следственная связь с применением КОК неизвестна.
• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Прочие состояния

• гипертриглицеридемия (повышенный риск панкреатита при применении КОК);
• повышение АД;
• влияние на периферическую инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе;
• нарушение функции печени;
• хлоазма;
• болезнь Крона, язвенный колит;
• эпилепсия;
• эндометриоз, миома матки;
• порфирия;
• системная красная волчанка;
• гемолитико-уремический синдром;
• гестационный герпес;
• хорея Сиденгама;
• отосклероз;
• холестатическая желтуха.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Взаимодействие

Вследствие взаимодействия других препаратов (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами могут возникать "прорывные" кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вазолонг Н является комбинацией ингибитора АПФ - рамиприла и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид- применяются в монотсрании или вместе в качестве гипотензивных средств. Их комбинация обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из этих препаратов в отдельности.

Рамиприл

Рамиприл и в значительно большей степени образующийся под действием "печеночных" трансаминаз активный метаболит рамиприла - рамиприлат являются длительно действующими ингибиторами АПФ. В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности каликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образования оксида азота в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания калия. При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности "сухого" кашля) также связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении "лежа" и "стоя" без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), как правило не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

Рамиприл значительно снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-9 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома "отмены").

Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный профиль, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолиза (плазминогена), способствуя тромболизису.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает, экскрецию кальция.

Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК), изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияния на нормальное АД.

Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 недели.

Препарат Три-Регол - комбинированный трехфазный пероральный низкодозированный контрацептивный препарат (КОК).

Контрацептивный эффект достигается посредством взаимодополняющих механизмов: подавление овуляции, повышение вязкости секрета шейки матки (в результате чего затрудняется прохождение сперматозоидов через цервикальный канал), пролиферации и секреторной трансформации эндометрия (препятствующих имплантации оплодотворенной яйцеклетки).

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение одного года применения контрацептива) составляет менее 1. При нарушении режима дозирования, в т.ч. при пропуске приема таблеток, индекс Перля может возрастать. У женщин, принимающих КОК, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%), пища не влияет на степень всасывания, но замедляет абсорбцию.

В печени рамиприл метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл) и неактивного дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Период полувыведепия рамиприла составляет приблизительно 1 ч. После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно.

Биодоступность для рамиприла после приема внутрь 2.5-5 мг - 15-28%, для рамиприлата - 45%. После ежедневного приема 5 мг/сут устойчивая концентрация рамиприлата в плазме достигается к 4 дню. Период полувыведения (T_1/2) для рамиприла - 5.1 ч; в фазе распределения и элиминации падение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T_1/2 - З ч, затем следует переходная фаза с T_1/2 - 15 ч и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме и T_1/2 - 4-5 дней.

T_1/2 увеличивается при хронической почечной недостаточности. Объем распределения рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л.

Связь с белками плазмы крови для рамиприла - 73%, рамиприлата - 56%.

Выводится почками - 60%, через кишечник - 40% (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек, выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина (КК). Прием рамиприла в высоких дозах (10 мг) у пациентов с нарушением функции печени приводит к замедлению превращения рамиприла в активный рамиприлат, а также к замедлению выведения рамиприлата.

У пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с сердечной недостаточностью после двух недель лечения рамиприлом суточной дозе 5 мг отмечается 1.5-1.8 кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC).

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70%. Связь с белками плазмы крови - 60-80%.

При приеме внутрь 12.5 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 1.5-4 часа и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 2- 5 ч и составляет 142 нг/мл.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.

Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко T_1/2 - 5-6 ч. Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени.

Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов.

Выводится почками: 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата-2-амино-4-хлоро-m-бензолдисульфонамида(уменьшается при щелочной моче) - путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона.

Левоноргестрел

Всасывание

После перорального приема левоноргестрел быстро и полностью всасывается, его C_max в плазме крови (около 2.3 нг/мл) достигается примерно через 1.3 ч. Биодоступность составляет почти 100%.

Распределение

Левоноргестрел связывается с альбумином плазмы крови и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). В свободном виде в плазме крови находится только около 1.1% от общей концентрации левоноргестрела; около 64% - специфически связаны с ГСПГ и около 35% - неспецифически связаны с альбумином. Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ влияет на связывание левоноргестрела с белками плазмы крови, вызывая увеличение фракции, связанной с ГСПГ, и уменьшение фракции, связанной с альбумином. Кажущийся V_d составляет около 129 л после однократного приема.

Метаболизм

Левоноргестрел полностью метаболизируется через известные пути метаболизма половых гормонов. Основными метаболитами в плазме крови являются неконъюгированные и конъюгированные формы 3α-, 5β-тетрагидролевоноргестрела. На основании исследований in vitro и in vivo основным ферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела, является изофермент CYP3А4. Клиренс из плазмы крови составляет около 1.0 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации левоноргестрела в плазме крови носит двухфазный характер, T_1/2 в терминальную фазу составляет около 25 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты левоноргестрела выводятся почками и через кишечник в соотношении 1:1 с T_1/2 около 24 ч.

Равновесная концентрация

При ежедневном приеме препарата концентрация левоноргестрела в плазме крови увеличивается примерно в 3 раза, достигая равновесной концентрации во второй половине цикла приема препарата. На фармакокинетику левоноргестрела влияет концентрация ГСПГ в плазме крови, возрастающая при совместном приеме левоноргестрела с этинилэстрадиолом примерно в 1.6 раза. При равновесной концентрации скорость клиренса сокращается до примерно 0.7 мл/мин/кг.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max в плазме крови, равная примерно 50 пг/мл, достигается через 1-2 ч. Во время "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность составляет в среднем около 45% (индивидуальные значения в пределах 20-65%).

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (на 98%), хотя и неспецифично, связывается с альбумином плазмы крови. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся V_d равен 2.8-8.6 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Первичный метаболизм этинилэстрадиола осуществляется посредством ароматического гидроксилирования. При этом образуется широкий спектр гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов (глюкуронидов и сульфатов). Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер: первая фаза характеризуется T_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Равновесная концентрация

При ежедневном приеме комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 2 раза. Учитывая изменчивый T_1/2 в терминальной фазе и ежедневный пероральный прием, равновесная концентрация достигается приблизительно через 1 неделю.

Вазолонг Н нельзя применять во время беременности. Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения препаратом, следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Из-за риска неблагоприятного воздействия рамиприла и гидрохлоротиазида на плод рекомендуется избегать наступления беременности женщинам, которых невозможно перевести на другое/лечение артериальной гипертензии (без ингибиторов АПФ и диуретиков).

Если лечение препаратом Вазолонг Н необходимо в период лактации, то следует прекратить кормление ребенка грудью.

Беременность

Прием препарата Три-Регол во время беременности противопоказан. В случае диагностирования беременности на фоне применения препарата следует немедленно прекратить его прием. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска возникновения дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Три-Регол , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, в связи с чем, прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов проникает в грудное молоко и может оказывать воздействие на новорожденного.

Противопоказано детям до 18 лет.

Применение препарата Три-Регол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности данной комбинации в этой возрастной популяции.

Не применимо. Препарат Три-Регол не показан после наступления менопаузы.

Ангионевротический отек

При лечений ингибиторами АПФ, в основном после приема первой дозы, наблюдались случаи ангионевротического отека. Ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу. В случае отека лица, конечностей, губ, языка или голосовой щели и особенно развития стридорозного дыхания следует прекратить прием препарата Вазолонг Н и незамедлительно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отека. В случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, состояние обычно разрешается без лечения, тем не менее, для снятия симптомов могут быть назначены антигистаминные средства. При распространения отека, на язык, голосовую щель или глотку возможна обструкция дыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение, в том числе немедленное подкожное или медленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ и АД.

Кашель

При приеме препарата Вазолонг Н возможно возникновение "сухого" кашля обычно исчезающего после отмены препарата. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Анафилоктоидные реакции на ингибиторы АПФ

При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни быстро развивающиеся анафилактоидные реакции повышенной чувствительности, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловых мембран). Необходимо избегать совместного применения препарата Вазолонг Н и такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приема ингибиторов. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные препараты неэффективны для снятия этих реакций.

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергий или бронхиальной астмы.

Аортальный стеноз

Теоретически, у больных с аортальным стенозом во время лечения вазодилататорами может быть повышенный риск снижения коронарной перфузии.

Артериальная гипотензия

После назначения рамиприла, обычно, после первой или второй дозы либо после увеличения дозы возможно развитие артериальной гипотензии, которое наиболее вероятно у больных, у которых ОЦК был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.

Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения препарата (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, так как имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом).

При состояниях, при которых имеет место гиперстимуляция, РААС и/или функция почек зависит от ее активности, при ингибировании АПФ имеется повышенный риск резкого снижения АД и нарушения функции почек. Поэтому в таких случаях в начале лечения или в начале увеличения первоначально применяемой дозы требуется контроль АД до того времени, когда больше не ожидается дальнейшего снижения АД.

У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (в том числе, сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызвать чрезмерное снижение АД и сопровождаться олигурией и (или) прогрессирующей азотемией с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. У таких больных начало лечения препаратом Вазолонг Н или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против падения АД и ухудшения функции почек.

Особую опасность артериальная гипотензия представляет для пациентов с ишемической болезнью сердца или поражениями мозговых сосудов, так как в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта. Такие больные подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы препарата.

Всех больных следует предупреждать о том, что дегидрация, вследствие усиленного потоотделения (в том числе и при жаркой погоде или физической нагрузке), рвоты, диареи может приводить к чрезмерному снижению АД и в этих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решаться врачом.

Во время лечения рамиприлом не рекомендуется употреблять алкоголь.

В случае развития артериальной гипотензии необходимо перевести больного в горизонтальное положение приподнятыми ногами, а при необходимости начать внутривенную инфузию 0.9% натрия хлорида.

В случае возникновения синкопального, состояния необходимо прекратить прием препарата и сообщить об этом врачу.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной, артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Хирургия и общая анестезия

Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ. Если во время общей анестезии развивается артериальная гипотензия, ее можно корректировать путем ОЦК. Тиазиды могут усилить эффекты тубокурарина.

Гематологический контроль

При приеме препарата рекомендуется контроль гемоглобина, лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы. Более регулярный контроль рекомендуется проводить в начальной стадии лечения и у пациентов, с нарушениями функций почек, системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или у пациентов, получающих другие препараты, способные изменять картину периферической крови.

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходим также контроль тромбоцитов в периферической крови.

Контроль функции печени

Необходимо провести полное обследование функции печени и другие исследования при выявлений у пациентов симптомов, подозрительных на ее поражение: гринпоподобные симптомы, возникающие в первые недели или месяцы лечения (такие как лихорадка, недомогание, мышечные боли, сыпь или аденопатия, указывающие на реакции повышенной чувствительности), боли в животе, тошнота или рвота, потеря аппетита, желтуха, кожный зуд или другие необъяснимые симптомы. В случае подтверждения нарушения функции печени следует прекратить прием препарата и при необходимости назначить соответствующее лечение.

У больных с нарушением печеночной функции или с прогрессирующими заболеваниями печени применение тиазидов требует осторожности, так как у таких пациентов даже минимальные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому.

Контролированные клинические исследования с участием больных с циррозом и/или дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью следует применять препарат у больных с уже существующими нарушениями печени, которым до начала применения препарата следует определить состояние функции печени и строго ее контролировать во время лечения.

Контроль функции почек

Вследствие подавления активности РААС у предрасположенных больных возможно ухудшение почечной функции, риск которого увеличивается при одновременном применении диуретиков.

Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, особенно в первые недели лечения и у следующих групп пациентов:

• пациентов с сердечной недостаточностью;
• пациентов с реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточных концентраций креатинина может быть проявлением одностороннего снижения почечной функции);
• пациентов с нарушениями функции почек;
• пациентов после трансплантации почки.

У пациентов с нарушением функции почек требуется особая осторожность при применении препарата Вазолонг Н, и в этих случаях применяют меньшие дозы препарата.

Гидрохлоротиазид может способствовать развитию или усиливать азотемию. Кумулятивные эффекты препарата возможны у больных с нарушением почечной функции. Если усиливающиеся азотемия и олигурия развиваются во время лечения, тяжелого прогрессирующего заболевания почек, диуретическую терапию необходимо прекратить.

Контроль лабораторных показателей

При терапии препаратом Вазолонг Н необходим контроль содержания натрия, калия, кальция, мочевой кислоты и глюкозы. Пациентам с нарушениями-функции почек, с нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики могут снижать концентрацию связанного с протеином йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.

Тиазиды могут вызвать временное и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде, чем проводить анализы функции паращитовидной железы, следует отменить тиазиды.

К факторам риска развития гиперкалиемии относится, почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других лекарственных препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке. Следует предупреждать больных не применять заменители соли, содержащие калий, без предварительной консультации с врачом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, управлении механизмами или занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Если какие-либо из состояний/заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в т.ч. препарата Три-Регол в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов любого из этих состояний/заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

В ходе эпидемиологических исследований была установлена связь между применением КОК и увеличением риска развития артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, ТГВ и ТЭЛА.

Данные заболевания наблюдаются крайне редко.

Применение любого КОК связано с повышенным риском развития ВТЭ, проявляющейся как ТГВ и/или ТЭЛА. Повышенный риск развития ВТЭ, на фоне применения КОК обусловлен наличием в его составе эстрогена.

Выбор препарата Три-Регол для контрацепции может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом данного контрацептива, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема КОК. Повышенный риск отмечается и при возобновлении применения КОК - после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более.

ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Крайне редко на фоне приема КОК тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки глаза).

Симптомы ТГВ: односторонний отек или по ходу вены на нижней конечности, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов пораженной нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекция дыхательных путей).

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности в области лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, одно- или двухсторонняя потеря зрения, нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины; проблемы с речью и пониманием, потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый» живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска развития ВТЭ и АТЭ или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием препарата Три-Регол противопоказан.

Риск развития венозного и/или артериального тромбоза, или тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих (риск увеличивается в большей степени у женщин старше 35 лет);
• при наличии в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза, или тромбоэмболии у братьев, сестер или у родителей в возрасте менее 50 лет (если предполагается наличие наследственной предрасположенности перед началом приема КОК следует проконсультироваться со специалистом);
• при ожирении (ИМТ более чем 30 кг/м²);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий;
• в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, нейрохирургических операциях или обширной травмы; в этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновлять не ранее, чем через 2 недели после полного восстановления мобильности женщины.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 часов) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени на фоне приема КОК (может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема контрацептива.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения "пользы-риска" следует учитывать, что терапия данных состояний/заболеваний может снизить связанный с ними риск развития тромбоза или тромбоэмболии.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения женщины (более редкое применение барьерных методов контрацепции, большее количество половых партнеров).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития РМЖ, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) во время приема КОК возможно повышение риска развития панкреатита.

Несмотря на то, что незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если на фоне приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием контрацептива следует прекратить и начать лечение артериальной гипертензии. Если с помощью антигипертензивной терапии достигнуты нормальные значения АД, прием КОК может быть продолжен.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, гестационный герпес; потеря слуха, вследствие отосклероза. Сообщалось о случаях болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

На фоне приема КОК возможно ухудшение течения эндогенной депрессии и эпилепсии. Подавленное настроение и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезной и стать причиной суицидального поведения и суицида. Женщине следует обратиться к своему врачу в случае возникновения перепадов настроения и появления симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приема препарата Три-Регол .

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические заболевания печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе у пациенток с сахарным диабетом, принимающих низкодозированные КОК, коррекции дозы гипогликемических препаратов, как правило, не требуется. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК. Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Во время приема КОК женщины со склонностью к хлоазме должны избегать длительного пребывания на солнце и ультрафиолетового облучения.

Влияние на показатели функции печени

При проведении клинических исследований с участием пациенток, получающих курс терапии вирусного гепатита С (комбинацию лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без) повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН было зарегистрировано чаще у пациенток, принимающих КОК, содержащие этинилэстрадиол. В случае необходимости проведения курса терапии данной комбинацией препаратов пациентка, принимающая препарат Три-Регол , должна быть переведена на альтернативные методы контрацепции (негормональные или контрацептивы, содержащие только гестаген) до начала лечения. Возобновить прием препарата Три-Регол можно не раньше, чем через 2 недели после окончания курса терапии противовирусными препаратами.

Лабораторные тесты

Применение таких препаратов как комбинация левоноргестрел + этинилэстрадиол, может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, почек и надпочечников, концентрацию транспортных протеинов в плазме (например, кортикостероид-связывающего глобулина), фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного метаболизма, коагуляции и фибринолиза. Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена в следующих случаях: в случае пропуска таблеток, желудочно-кишечных расстройств или в результате лекарственного взаимодействия.

Недостаточный контроль цикла

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения контрацептива. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла приема препарата.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если препарат принимался согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если режим приема препарата нарушался, или при отсутствии 2-х кровотечений "отмены" подряд, до продолжения его приема должна быть исключена беременность.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением приема препарата Три-Регол необходимо ознакомиться с анамнезом жизни и семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (с обязательным обследованием молочных желез и цитологическим исследованием эпителия шейки матки), исключить беременность.

Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяются индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо помнить, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем!

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит лактозу (в виде лактозы моногидрата) и сахарозу. Пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость лактозы, непереносимость фруктозы, дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Три-Регол не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Противопоказанные комбинации

• Экстракорпоральные виды лечения, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высокопроточными мембранами (полиакрилонитриловые , мембраны) и аферез, липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом

Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций.

Не рекомендуемые сочетания

• С солями калия, калийсберегающими диуретиками

Возможность повышения содержания калия в сыворотке крови. При одновременном назначении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон) или с солями калия требуется контроль содержания калия.

Комбинации при применении которых следует соблюдать осторожность

• С гипотензивными препаратами и другими препаратами, обладающими антигипертензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами)

Возможно потенцирование антигипертензивного действия.

• Со средствами для общей анестезии, барбитуратами, этанолом

Возможно развитие ортостатической гипотензии.

Рамиприл может приводить к увеличению симптомов вазодилатации и за счет этого потенцировать этот эффект этанола.

• С диуретиками

Возможно чрезмерное снижение АД в начале лечения.

• С вазопрессорными адреномиметиками

Уменьшение антигипертензивного действия препарата Вазолонг Н. Рекомендуется тщательно контролировать АД. Кроме того, вазопрессорное действие адреномиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.

• С алпопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами, прокаинамидом, цитостатиками и другими средствами, которые могут изменять картину периферической крови.

Увеличивается вероятность гематологических реакций.

• С солями лития

Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению сывороточных концентраций лития и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо контролировать сывороточные концентрации лития.

• С гипогликемическими препаратами (инсулином, производными сульфонилмочевины)

Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемических реакций. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этане одновременного назначения гипогликемических средств и Вазолонг Н требуется особенно регулярный контроль концентраций глюкозы в крови.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

• С нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин, ацетилсалициловая кислота)

Возможно ослабление действия препарата Вазолонг Н, повышение риска нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.

• С гепарином

Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.

• С кортикостероидами, препаратами, содержащими большое количество лакричника, слабительными (при длительном применении) и другими калийуретическими веществами

Возрастает риск развития гипокалиемии.

• С сердечными гликозидами

Возможно увеличение токсических эффектов сердечных гликозидов в результате изменений концентраций электролитов (при гипокалиемии, гипомагниемии).

• С метилдопа .

Возможен гемолиз.

• Принимаемые внутрь ионообменные смолы, такие как колестирамин

Уменьшается абсорбция гидрохлоротиазида.

• C курареподобными миорелаксантами

Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующсго действия.

• С поваренной солью

При большом количестве поваренной соли, поступающей с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия препарата Вазолонг Н.

• С десенсибилизирующей терапией

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых увеличивается при ингибировании АПФ. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.

• С варфарином, аценокумаролом

При их одновременном назначении с раминрилом не наблюдалось влияния на антикоагулянтное действие этих препаратов!

В случае одновременного приема с другими лекарственными средствами для выявления возможных лекарственных взаимодействий также следует ознакомиться с информацией, представленной в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Фармакодинамическое взаимодействие

В ходе клинических исследований у пациенток, получавших терапию вирусного гепатита С лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир (с рибавирином или без него), повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от ВГН значительно чаще наблюдалось у женщин, применяющих КОК, содержащие этинилэстрадиол, по сравнению с ВГН у здоровых и инфицированных вирусом гепатита С женщин.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на комбинацию левоноргестрел + этинилэстрадиол

Возможно взаимодействие КОК с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Женщинам, которые получают лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов одновременно с препаратом Три-Регол , рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов и еще в течение 28 дней после их отмены. Если применение препарата- индуктора продолжается после приема последней таблетки препарата Три-Регол из текущей упаковки, прием таблеток из новой упаковки контрацептива следует начинать без обычного 7-дневного перерыва. Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения и сохраняться в течение 4 недель после отмены терапии препаратом-индуктором. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель.

При длительной терапии препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени целесообразно рассмотреть вопрос о выборе альтернативного негормонального метода контрацепции.

Вещества, увеличивающие клиренс комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол (снижение эффективности путем индукции ферментов)

К таким лекарственным препаратам относятся препараты, содержащие фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин; а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин; некоторые ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир, невирапин) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренз); растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Сообщалось о случайных беременностях и "прорывных" кровотечениях на фоне совместного применения контрацептива с растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный. Влияние на клиренс комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол может продолжаться еще в течение 2 недель после окончания приема препаратов зверобоя продырявленного.

Вещества с различным влиянием на клиренс комбинации левоноргестрел+ этинилэстрадиол

При совместном применении комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Вещества, снижающие клиренс комбинации левоноргестрел+ этинилэстрадиол (ингибиторы ферментов)

Сильные и средней активности ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестагена, или их обоих.

Эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние КОК на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1А2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях применение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин). При одновременном приеме комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол с тролеандомицином возрастает риск развития внутрипеченочного холестаза.

Ухудшение всасывания

Снижение абсорбции: лекарственные средства, увеличивающие моторику ЖКТ, например, метоклопрамид, могут снижать всасывание половых гормонов.

Симптомы

При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи, симптомов чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженной артериальной гипотензией; развитием шока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, нарушения сознания вплоть до и включая кому; церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости.

У пациентов с нарушением оттока мочи (например, при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение

При возможности в течение первых 30 минут следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты. В случае развития стойкой артериальной гипотензии в дополнение к терапии, направленной на восполнение ОЦК и электролитов, показано введение норэпинефрина, допамина. В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться постановка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов.

Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию, следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их.

Какие-либо серьезные нежелательные реакции при передозировке препарата Три-Регол не наблюдались.

Симптомы: тошнота, рвота, у девочек-подростков при случайном приеме - кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение