Вазолонг Н и Глидика М

• артериальная гипертензия (при показаниях к применению комбинированной гипотензивной терапии).

Лечение сахарного диабета 2 типа (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела): когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью монотерапии глимепиридом или метформином; при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата, содержащего глимепирид и метформин в соответствующей фиксированной комбинации.

Препарат Вазолонг Н не предназначен для первоначального лечения артериальной гипертензии, так как у ранее не получавших лечения гипотензивными средствами больных, которым сразу начато одновременное лечение рамиприлом и диуретическим средством возможно чрезмерное снижение артериального давления.

Капсулы должны проглатываться целиком и запиваться достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Существенного влияния приема пищи на биодоступность препарата не ожидается. Обычно рекомендуется, чтобы суточная доза принималась утром однократно.

Дозы препарата подбираются индивидуально. Подбор доз проводится врачом в соответствии с тяжестью артериальной гипертензии и наличием связанных с ней факторов риска.

Доза препарата Вазолонг Н подбирается путем титрования (постепенного повышения) доз его отдельных активных веществ. Особенно осторожно следует проводить титрование доз у пациентов, находящихся на гемодиализе.

После того, как пациенту будут подобраны дозы рамиприла и гидро-хлоротиазида, для большего удобства для пациентов их приеме может быть заменен на прием препарата Вазолонг Н соответствующей дозировки, обеспечивающего прием этих доз рамиприла и гидрохлоротиазида в одной таблетке.

Обычная, начальная доза: 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида (соответствует одной капсуле препарата Вазолонг Н 2.5 мг/12.5 мг), утром однократно.

Максимальная суточная доза: 2 капсулы препарата Вазолонг Н.

В большинстве случаев артериальное давление снижается в достаточной степени при приеме препарата Вазолонг Н в дозах от 2.5 мг рамиприла/12.5 мг гидрохлоротиазида до 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида.

Если в ходе поддерживающей терапий потребуется корректирование дозы, то лучше это также делать с применением отдельных препаратов рамиприла и гидрохлоротиазида.

Лечение пациентов, получающих диуретики

Пациентам, получавшим предшествующее лечение диуретиками, перед приемом препарата Вазолонг Н по возможности за 2-3 или более дней (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) их следует отменить или, по крайней мере, снизить дозы.

Лечение пациентов нарушениями функции почек

Лечение начинается с монотерапии рамиприлом в суточной дозе 1.25 мг. После постепенного повышения дозы рамипрйла, лечение комбинированным препаратом начинается с дозы 2.5 мг рамиприла/12.5 мг гидрохлоротиазида (соответствует 1 капсуле препарата Вазолонг Н 2.5 мг/12.5/мг).

Максимальная разрешенная доза для пациентов с почечной недостаточностью составляет 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида (соответствует 2 капсулам препарата Вазолонг Н 2.5 мг/12.5 мг).

При пропуске очередного приема препарата; пропущенную дозу следует принять, как можно скорее. Однако если это обнаружено очень близко ко времени приема следующей дозы, то необходимо пропустить прием пропущенной дозы и вернуться к обычному режиму дозирования, не допуская приема двойной дозы в короткий промежуток времени.

Как правило, доза определяется целевой концентрацией глюкозы в крови пациента. Следует применять наименьшую дозу, достаточную для достижения необходимого метаболического контроля.

Во время лечения необходимо регулярно определять концентрацию глюкозы в крови. Кроме этого, рекомендуется регулярный контроль процентного содержания гликозилированного гемоглобина в крови.

Т.к. улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности тканей к инсулину, то в ходе лечения данной комбинацией может уменьшиться потребность в глимепириде. Для того чтобы избежать развития гипогликемии необходимо своевременно снижать дозы или прекращать прием препарата.

Принимают внутрь 1-2 раза/сут во время приема пищи.

Максимальная доза метформина на один прием составляет 1000 мг. Максимальная суточная доза: для глимепирида - 8 мг, для метформина - 2000 мг.

Только у небольшого количества пациентов более эффективна суточная доза глимепирида более 6 мг.

Для того чтобы избежать развития гипогликемии, начальная доза не должна превышать суточные дозы глимепирида и метформина, которые уже принимает пациент. При переводе пациентов с приема комбинации отдельных препаратов глимепирида и метформина на данную комбинацию ее доза определяется на основании уже принимаемых доз глимепирида и метформина в виде отдельных препаратов.

Лечение, как правило, длительное.

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками, а поскольку риск развития тяжелых нежелательных реакций на метформин у пациентов с нарушением функции почек выше, его можно применять только пациентам с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, у пациентов пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Следует тщательно подобрать дозу и обеспечить тщательный и регулярный мониторинг функции почек.

• повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфанамидам или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин на 1.73 м² поверхности тела) или гемодиализ;
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• клинически значимые нарушения водно-электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления);
• тяжелые нарушения функции печени (при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому, а так же нет опыта применения);
• анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);
• беременность;
• период лактации;
• возраст 18 лет;
• экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями; такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высоко проточными мембранами (полиакрилоитриловые мембраны) и аферез, липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом (высокий риск развития тяжелых анафилактоидных реакций).

С осторожностью

• при состояниях, при которых имеет место гиперстимуляция ренин ангиотензин-альдостероновой системы (РЛАС) и/или функция почек
• зависит от ее активности, так как имеется риск развития выраженной артериальной гипотензии или нарушения почечной функции (см. раздел "Особые указания"):
• тяжелая и особенно злокачественная артериальная гипертензия; сердечная недостаточность, особенно тяжелая (см. раздел "Особые указания");
• гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (стеноз аортального или митрального клапана), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний, стеноз почечной, артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в крови, см. разделы "Особые указания", "Побочное действие");
• предшествующее лечение диуретиками;
• имеющаяся или способная возникнуть, гиповолемия или гипонатриемия при недостаточном потреблении жидкости или поваренной соли, а также диарее, рвоте, обильном потоотделении при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия;
• при состояниях, при которых чрезмерное снижение артериального давления является, особенно опасным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий, требуется тщательное наблюдение особенно в начале лечения препаратом).
• при нарушениях функции почек (повышается риск развития гиперкалиемии и лейкопении, требуется коррекция режима
  дозирования, см. раздел "Режим дозирования" и тщательный мониторинг функции почек, особенно в начале лечения, см. раздел "Особые указания");
• при состоянии после трансплантации почек (требуется тщательный мониторинг почечной функции, особенно в начале лечения);
• при заболеваниях печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения препарата, см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• при системных заболеваниях соединительной ткани, таких как красная волчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, риск снижения, количества лейкоцитов в периферической крови);
• при угнетении костномозгового кроветворения, сопутствующей терапии глюкокортикостсроидами, иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск лейкоцитопении в периферической крови, см. разделы "Побочное действие", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• при сахарном диабете (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических препаратов - инсулина, производных сульфонилмочевины — риск гипогликемических реакций в связи с наличием в составе препарата рамиприла и риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида) (см. разделы "Побочное действие", "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженного гипотензивного действия, незначительный опыт применения препарата).

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз (в т.ч. в анамнезе), диабетическая кома и прекома; острый или хронический метаболический ацидоз; тяжелое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином); пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие опыта применения); почечная недостаточность и нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме ≥1.5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и ≥1.2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин или снижение КК (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); острые состояния, при которых возможно нарушение функции почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ); острые и хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (сердечная или дыхательная недостаточность, острый и подострый инфаркт миокарда, шок); склонность к развитию лактацидоза, лактацидоз в анамнезе; стрессовые ситуации (тяжелые травмы, ожоги, хирургические операции, тяжелые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия); истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут); нарушение всасывания пищи и лекарственных препаратов в ЖКТ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте); хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации; повышенная чувствительность к производным сульфонилмочевины, сульфаниламидным препаратам или бигуанидам.

С осторожностью

В первые недели лечения увеличивается риск гипогликемии, что требует особенно тщательного контроля.

Состояния, при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные сотрудничать с врачом, чаще всего пациенты пожилого возраста; плохо питающиеся, нерегулярно принимающих пищу, пропускающие приемы пищи пациенты; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении напитков, содержащих этанол, особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как нарушения функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза и коры надпочечников, оказывающих влияние на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии; при развитии интеркуррентных заболеваний во время лечения или при изменении образа жизни (у таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии, им может потребоваться коррекция дозы данной комбинации).

При одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов; у пациентов пожилого возраста (у них часто имеется бессимптомное снижение функции почек); в ситуациях, когда может ухудшиться функция почек, таких как начало приема ими гипотензивных препаратов или диуретиков, а также НПВС (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); при выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасность развития лактацидоза при приеме метформина); при стертости или отсутствии симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию (у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками; у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови); при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приеме производных сульфонилмочевины, возможно развитие гемолитической анемии, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении у таких пациентов альтернативных гипогликемических препаратов, не являющихся производными сульфонилмочевины).

Так как Вазолонг Н является гипотензивным средством, то многие нежелательные реакций при его применении являются вторичными по отношению к его снижающему АД действию, которое приводит к рефлекторной активации симпатической нервной системы или гипоперфузии различных органов. Количество других неблагоприятных эффектов, таких, как влияние на водно-электролитный баланс, некоторые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции на слизистых оболочках, являются следствием ингибирования АПФ или других фармакологических эффектов рамиприла или гидрохлоротиазида.

Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении препарата Вазолонг Н, его активных веществ (рамиприла и гидрохлоротиазида), других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто: (≥10%); часто: (≥1%-<10%); нечасто: (≥0.1% - <1%); редко: (0.01% -0.1%); очень редко: (<0.01%) (включая отдельные сообщения).

Частота неизвестна: по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта невозможно.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ишемия миокарда, включая развитие стенокардии; тахикардия, нарушения сердечного ритма, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Неизвестная частота: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.

Частота неизвестна: агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация.вследствие уменьшения содержания жидкости в организме и в том числе в периферической крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение (ощущение "легкости" в голове).

Нечасто: вертиго, парестезии, тремор, нарушения, равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), агевзия (потеря вкусовых ощущений).

Частота неизвестна: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения; нарушение психомоторных реакций, параосмия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушения зрения, включая расплывчатость видимого изображения; конъюнктивит.

Частота неизвестна: ксантонсия, уменьшение выделения слезной жидкости (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: звон в ушах.
Частота неизвестна: снижение слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: "сухой" кашель, бронхит.

Нечасто: синусит, одышка, заложенность носа.

Частота неизвестна: бронхоспазм, включая усиление симптомов бронхиальной, астмы, аллергический альвеолит (пневмонит); не кардиогенный отек легких (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны пищеварительного тракта

Нечасто: воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор; гингивит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида)

Редкие: рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боли в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта.

Частота неизвестна: панкреатит (в исключительных случаях при приеме ингибиторов ЛПФ наблюдался панкреатит, с летальным исходом) повышение активности "панкреатических" ферментов в крови ангионевротический отек тонкой кишки; сиалоаденит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: снижение функции почек включая острую почечную недостаточность; увеличение количества выделяемой мочи, повышение концентрации и мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови, (даже незначительное повышение концентрации креатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать на нарушении почечной функции)

Частота неизвестна: увеличение ранее существовавшей протеинурии, интерстициальный нефрит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: ангионевротический отек: в исключительных случаях обструкция дыхательных путей может приводить к смертельному исходу; псориазоподобный дерматит, гипергидроз, кожная сыпь, в частности макулопапулезная сыпь, кожный зуд, алопеция.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, усиление симптомов псориаза, эксфолиативный дерматит реакции фотосенсибилизации, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема, крапивница; системная красная волчанка (вследствие, присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: миалгия.

Частота неизвестна: артралгия, спастические мышечные сокращения,
мышечная слабость, мышечная ригидность, тетания (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности, к глюкозе, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, усиление симптомов подагры, увеличение концентраций холестерина и триглицеридов в крови (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлортиазида).

Нечасто: анорексия, снижение, аппетита, снижение содержания калия в крови, жажда (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Редко: повышение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе препарата рамиприла). Частота неизвестна: снижение содержания натрия, в крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида)

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, обморок, "приливы" крови к коже лица.

Частота неизвестна: тромбоз при выраженных потерях жидкости, стеноз сосудов, появление или усиление гипонерфузионных расстройств синдром Рейно, васкулит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: повышенная утомляемость, астения.

Нечасто: боли в грудной клетке, повышение температуры тела.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибирований АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид; повышение титра антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях со смертельным исходом), увеличение активности "печеночных" трансаминаз в крови конъюгированного билирубина; калькулезный холецистит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярное поражение.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: преходящая эректильная импотенция.

Частота неизвестна: снижение либидо, гинекомастия.

Нарушения психики

Нечасто: депрессивное настроение, апатии, беспокойство, нарушения сна, включая сонливость.

Частота неизвестна: спутанность сознания, дисфория, нарушения внимания (проблемы с концецтрацией внимания).

Глимепирид

Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипогликемии, которая может носить затяжной характер. Симптомы развивающейся гипогликемии - головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, слабость, вялость, расстройства сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности и замедление психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, речевые расстройства, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможно развитие симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию, таких как повышенное потоотделение, липкость кожных покровов, повышенная тревожность, тахикардия, повышение АД, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина приступа тяжелой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращения. Симптомы почти всегда разрешаются после устранения гипогликемии.

Со стороны органа зрения: временное ухудшение зрения, особенно в начале лечения, из-за колебания концентрации глюкозы в крови. Причиной ухудшения зрения является временное изменение набухаемости хрусталиков, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение их показателя преломления.

Со стороны пищеварительной системы: развитие желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боли в животе и диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергаться обратному развитию после отмены глимепирида.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, в отдельных случаях - лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения; сообщалось о случаях тяжелой тромбоцитопении (с количеством тромбоцитов менее, 10 000/мкл) и тромбоцитопенической пурпуры.

Со стороны иммунной системы: аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или высыпания). Эти реакции почти всегда носят легкую форму, однако могут переходить в тяжелую форму с одышкой или снижением АД, вплоть до развития анафилактического шока. Аллергический васкулит.

Прочие: фотосенсибилизация, гипонатриемия.

Метформин

Со стороны обмена веществ: лактацидоз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота диарея, боли в животе, повышенное газообразование, метеоризм и анорексия, появление неприятного или металлического вкуса во рту, который, обычно, спонтанно исчезает.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отклонение от нормы показателей функциональных печеночных тестов или гепатит, которые подвергались обратному развитию при прекращении приема метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, зуд, сыпь.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. У пациентов, длительно принимающих метформин, имеет место, обычно бессимптомное, снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови за счет уменьшения его кишечной абсорбции. При наличии у пациента мегалобластной анемии следует учитывать возможность снижения абсорбции витамина В₁₂, связанного с приемом метформина.

Вазолонг Н является комбинацией ингибитора АПФ - рамиприла и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид- применяются в монотсрании или вместе в качестве гипотензивных средств. Их комбинация обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из этих препаратов в отдельности.

Рамиприл

Рамиприл и в значительно большей степени образующийся под действием "печеночных" трансаминаз активный метаболит рамиприла - рамиприлат являются длительно действующими ингибиторами АПФ. В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности каликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образования оксида азота в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания калия. При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности "сухого" кашля) также связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении "лежа" и "стоя" без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), как правило не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

Рамиприл значительно снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-9 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома "отмены").

Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный профиль, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолиза (плазминогена), способствуя тромболизису.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает, экскрецию кальция.

Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК), изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияния на нормальное АД.

Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 недели.

Комбинированное гипогликемическое средство.

Глимепирид - гипогликемический препарат для приема внутрь, производное сульфонилмочевины III поколения. Стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие). Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию β-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка β-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SUR1). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.

Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени, глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие). Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), способствуя увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.

Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.

Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, в результате чего внутриклеточная концентрация кальция в мышечных и жировых клетках снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.

Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.

Глимепирид избирательно ингибирует ЦОГ и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А₂, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов.

Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно уменьшает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное действие.

Глимепирид повышает содержание эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме пациента, который постоянно присутствует в организме пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Метформин является гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на β-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛНОНП. Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%), пища не влияет на степень всасывания, но замедляет абсорбцию.

В печени рамиприл метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл) и неактивного дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Период полувыведепия рамиприла составляет приблизительно 1 ч. После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно.

Биодоступность для рамиприла после приема внутрь 2.5-5 мг - 15-28%, для рамиприлата - 45%. После ежедневного приема 5 мг/сут устойчивая концентрация рамиприлата в плазме достигается к 4 дню. Период полувыведения (T_1/2) для рамиприла - 5.1 ч; в фазе распределения и элиминации падение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T_1/2 - З ч, затем следует переходная фаза с T_1/2 - 15 ч и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме и T_1/2 - 4-5 дней.

T_1/2 увеличивается при хронической почечной недостаточности. Объем распределения рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л.

Связь с белками плазмы крови для рамиприла - 73%, рамиприлата - 56%.

Выводится почками - 60%, через кишечник - 40% (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек, выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина (КК). Прием рамиприла в высоких дозах (10 мг) у пациентов с нарушением функции печени приводит к замедлению превращения рамиприла в активный рамиприлат, а также к замедлению выведения рамиприлата.

У пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с сердечной недостаточностью после двух недель лечения рамиприлом суточной дозе 5 мг отмечается 1.5-1.8 кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC).

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70%. Связь с белками плазмы крови - 60-80%.

При приеме внутрь 12.5 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 1.5-4 часа и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида максимальная плазменная концентрация достигается через 2- 5 ч и составляет 142 нг/мл.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.

Проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко T_1/2 - 5-6 ч. Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени.

Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов.

Выводится почками: 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата-2-амино-4-хлоро-m-бензолдисульфонамида(уменьшается при щелочной моче) - путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона.

Глимепирид

При многократном приеме внутрь в суточной дозе 4 мг C_max в сыворотке крови достигается примерно через 2.5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и C_max глимепирида в плазме крови, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления его скорости. Для глимепирида характерны очень низкий V_d (около 8.8 л), приблизительно равный V_d альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин). Выделяется с грудным молоком, проникает через плацентарный барьер. Плохо проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов - гидроксилированного и карбоксилированного производных, которые обнаруживаются в моче и в кале. T_1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному приему, составляет приблизительно 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T_1/2 несколько увеличивается. После однократного приема внутрь 58% глимепирида выводится почками (в виде метаболитов) и 35% - через кишечник. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Терминальный T_1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляет соответственно 3-5 ч и 5-6 ч.

Метформин

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C_max в плазме составляет примерно 2 мкг/мл и достигается через 2.5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется. Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени. T_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч. Выводится почками. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции метформина. При почечной недостаточности появляется риск кумуляции препарата.

.

Вазолонг Н нельзя применять во время беременности. Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения препаратом, следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Из-за риска неблагоприятного воздействия рамиприла и гидрохлоротиазида на плод рекомендуется избегать наступления беременности женщинам, которых невозможно перевести на другое/лечение артериальной гипертензии (без ингибиторов АПФ и диуретиков).

Если лечение препаратом Вазолонг Н необходимо в период лактации, то следует прекратить кормление ребенка грудью.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

Противопоказано детям до 18 лет.

Ангионевротический отек

При лечений ингибиторами АПФ, в основном после приема первой дозы, наблюдались случаи ангионевротического отека. Ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу. В случае отека лица, конечностей, губ, языка или голосовой щели и особенно развития стридорозного дыхания следует прекратить прием препарата Вазолонг Н и незамедлительно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отека. В случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, состояние обычно разрешается без лечения, тем не менее, для снятия симптомов могут быть назначены антигистаминные средства. При распространения отека, на язык, голосовую щель или глотку возможна обструкция дыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение, в том числе немедленное подкожное или медленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ и АД.

Кашель

При приеме препарата Вазолонг Н возможно возникновение "сухого" кашля обычно исчезающего после отмены препарата. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Анафилоктоидные реакции на ингибиторы АПФ

При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни быстро развивающиеся анафилактоидные реакции повышенной чувствительности, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловых мембран). Необходимо избегать совместного применения препарата Вазолонг Н и такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приема ингибиторов. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные препараты неэффективны для снятия этих реакций.

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергий или бронхиальной астмы.

Аортальный стеноз

Теоретически, у больных с аортальным стенозом во время лечения вазодилататорами может быть повышенный риск снижения коронарной перфузии.

Артериальная гипотензия

После назначения рамиприла, обычно, после первой или второй дозы либо после увеличения дозы возможно развитие артериальной гипотензии, которое наиболее вероятно у больных, у которых ОЦК был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.

Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения препарата (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, так как имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом).

При состояниях, при которых имеет место гиперстимуляция, РААС и/или функция почек зависит от ее активности, при ингибировании АПФ имеется повышенный риск резкого снижения АД и нарушения функции почек. Поэтому в таких случаях в начале лечения или в начале увеличения первоначально применяемой дозы требуется контроль АД до того времени, когда больше не ожидается дальнейшего снижения АД.

У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (в том числе, сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызвать чрезмерное снижение АД и сопровождаться олигурией и (или) прогрессирующей азотемией с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. У таких больных начало лечения препаратом Вазолонг Н или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против падения АД и ухудшения функции почек.

Особую опасность артериальная гипотензия представляет для пациентов с ишемической болезнью сердца или поражениями мозговых сосудов, так как в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта. Такие больные подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы препарата.

Всех больных следует предупреждать о том, что дегидрация, вследствие усиленного потоотделения (в том числе и при жаркой погоде или физической нагрузке), рвоты, диареи может приводить к чрезмерному снижению АД и в этих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решаться врачом.

Во время лечения рамиприлом не рекомендуется употреблять алкоголь.

В случае развития артериальной гипотензии необходимо перевести больного в горизонтальное положение приподнятыми ногами, а при необходимости начать внутривенную инфузию 0.9% натрия хлорида.

В случае возникновения синкопального, состояния необходимо прекратить прием препарата и сообщить об этом врачу.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной, артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Хирургия и общая анестезия

Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ. Если во время общей анестезии развивается артериальная гипотензия, ее можно корректировать путем ОЦК. Тиазиды могут усилить эффекты тубокурарина.

Гематологический контроль

При приеме препарата рекомендуется контроль гемоглобина, лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы. Более регулярный контроль рекомендуется проводить в начальной стадии лечения и у пациентов, с нарушениями функций почек, системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или у пациентов, получающих другие препараты, способные изменять картину периферической крови.

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходим также контроль тромбоцитов в периферической крови.

Контроль функции печени

Необходимо провести полное обследование функции печени и другие исследования при выявлений у пациентов симптомов, подозрительных на ее поражение: гринпоподобные симптомы, возникающие в первые недели или месяцы лечения (такие как лихорадка, недомогание, мышечные боли, сыпь или аденопатия, указывающие на реакции повышенной чувствительности), боли в животе, тошнота или рвота, потеря аппетита, желтуха, кожный зуд или другие необъяснимые симптомы. В случае подтверждения нарушения функции печени следует прекратить прием препарата и при необходимости назначить соответствующее лечение.

У больных с нарушением печеночной функции или с прогрессирующими заболеваниями печени применение тиазидов требует осторожности, так как у таких пациентов даже минимальные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому.

Контролированные клинические исследования с участием больных с циррозом и/или дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью следует применять препарат у больных с уже существующими нарушениями печени, которым до начала применения препарата следует определить состояние функции печени и строго ее контролировать во время лечения.

Контроль функции почек

Вследствие подавления активности РААС у предрасположенных больных возможно ухудшение почечной функции, риск которого увеличивается при одновременном применении диуретиков.

Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, особенно в первые недели лечения и у следующих групп пациентов:

• пациентов с сердечной недостаточностью;
• пациентов с реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточных концентраций креатинина может быть проявлением одностороннего снижения почечной функции);
• пациентов с нарушениями функции почек;
• пациентов после трансплантации почки.

У пациентов с нарушением функции почек требуется особая осторожность при применении препарата Вазолонг Н, и в этих случаях применяют меньшие дозы препарата.

Гидрохлоротиазид может способствовать развитию или усиливать азотемию. Кумулятивные эффекты препарата возможны у больных с нарушением почечной функции. Если усиливающиеся азотемия и олигурия развиваются во время лечения, тяжелого прогрессирующего заболевания почек, диуретическую терапию необходимо прекратить.

Контроль лабораторных показателей

При терапии препаратом Вазолонг Н необходим контроль содержания натрия, калия, кальция, мочевой кислоты и глюкозы. Пациентам с нарушениями-функции почек, с нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики могут снижать концентрацию связанного с протеином йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.

Тиазиды могут вызвать временное и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде, чем проводить анализы функции паращитовидной железы, следует отменить тиазиды.

К факторам риска развития гиперкалиемии относится, почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других лекарственных препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке. Следует предупреждать больных не применять заменители соли, содержащие калий, без предварительной консультации с врачом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, управлении механизмами или занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Лактацидоз является редким, но тяжелым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Случаи лактацидоза при приеме метформина наблюдались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частота развития лактацидоза может и должна быть снижена за счет оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печеночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей.

Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет >5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактацидоза прием метформина должен быть немедленно прекращен, и пациент должен быть немедленно госпитализирован.

Частота зарегистрированных случаев лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низкая (около 0.03 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в т.ч. с врожденными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и хирургического лечения.

Риск развития лактацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряженных с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приема данной комбинации.

В связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применения данной комбинации у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.

Кроме того, прием следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами. Прием метформина следует прервать на период 48 ч до и 48 ч после оперативного вмешательства с применением общей анестезии.

Часто лактацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения АД и резистентной брадиаритмии. Как пациент, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать пациента, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывает на лактацидоз; ее повышение может быть объяснено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

Следует предположить наличие лактацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).

Лактацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактацидоза следует немедленно отменить прием данной комбинации и приступить к общим поддерживающим мерам. Метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, поэтому рекомендуется, при условии отсутствия гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.

Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путем периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля.

На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пациенты пожилого возраста; при плохом питании, нерегулярных приемах пищи, при пропусках приемов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при тяжелых нарушениях функции печени; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен.

В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Пациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию, могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками.

Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром). С этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.

По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях - стационарного лечения.

Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если необходимо, то и регулярного приема гипогликемических препаратов. Пациентов следует информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений.

К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

В стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с лихорадкой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактацидоза. При концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данную комбинацию не рекомендуется. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, так как с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать, и, как правило, не следует повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозы.

Одновременный прием других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики.

Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и КТ с применением контрастного вещества): контрастные в/в йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с развитием лактацидоза у пациентов, принимающих метформин. Если планируется проведение такого исследования, прием данной комбинации необходимо отменить до проведения процедуры и не возобновлять его прием в последующие после процедуры 48 ч. Возобновить лечение можно только после контроля и получения нормальных показателей функции почек.

Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактацидоза. Если у пациентов, принимающих препарат, содержащий данную комбинацию, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат.

При любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо за 48 ч прекратить терапию данной комбинацией (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный прием пищи и почечная функция не будет признана нормальной.

Известно, что этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостерегать пациентов от потребления напитков, содержащих этанол, во время приема данного средства.

Поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактацидоз, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данной комбинации.

Пациент с сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактацидоза. В случае наличия любой из форм ацидоза данную комбинацию следует немедленно отменить и назначить другие препараты для поддержания гликемического контроля.

Снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, в некоторых случаях у пациентов, принимавших данную комбинацию.Оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного препарата или при введении витамина В₁₂ быстро было обратимо. Пациенты с недостаточным потреблением или усвоением витамина В₁₂ предрасположены к снижению концентрации витамина В₁₂. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина В₁₂.

Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и как минимум 2-4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови на ВГН и у пациентов пожилого возраста. При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее следует провести обследование для исключения дефицита витамина В₁₂.

Скорость реакций пациента могут ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приеме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Следует предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшения выраженности ее предвестников.

Противопоказанные комбинации

• Экстракорпоральные виды лечения, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высокопроточными мембранами (полиакрилонитриловые , мембраны) и аферез, липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом

Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций.

Не рекомендуемые сочетания

• С солями калия, калийсберегающими диуретиками

Возможность повышения содержания калия в сыворотке крови. При одновременном назначении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон) или с солями калия требуется контроль содержания калия.

Комбинации при применении которых следует соблюдать осторожность

• С гипотензивными препаратами и другими препаратами, обладающими антигипертензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами)

Возможно потенцирование антигипертензивного действия.

• Со средствами для общей анестезии, барбитуратами, этанолом

Возможно развитие ортостатической гипотензии.

Рамиприл может приводить к увеличению симптомов вазодилатации и за счет этого потенцировать этот эффект этанола.

• С диуретиками

Возможно чрезмерное снижение АД в начале лечения.

• С вазопрессорными адреномиметиками

Уменьшение антигипертензивного действия препарата Вазолонг Н. Рекомендуется тщательно контролировать АД. Кроме того, вазопрессорное действие адреномиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.

• С алпопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами, прокаинамидом, цитостатиками и другими средствами, которые могут изменять картину периферической крови.

Увеличивается вероятность гематологических реакций.

• С солями лития

Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению сывороточных концентраций лития и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо контролировать сывороточные концентрации лития.

• С гипогликемическими препаратами (инсулином, производными сульфонилмочевины)

Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемических реакций. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этане одновременного назначения гипогликемических средств и Вазолонг Н требуется особенно регулярный контроль концентраций глюкозы в крови.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

• С нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин, ацетилсалициловая кислота)

Возможно ослабление действия препарата Вазолонг Н, повышение риска нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.

• С гепарином

Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.

• С кортикостероидами, препаратами, содержащими большое количество лакричника, слабительными (при длительном применении) и другими калийуретическими веществами

Возрастает риск развития гипокалиемии.

• С сердечными гликозидами

Возможно увеличение токсических эффектов сердечных гликозидов в результате изменений концентраций электролитов (при гипокалиемии, гипомагниемии).

• С метилдопа .

Возможен гемолиз.

• Принимаемые внутрь ионообменные смолы, такие как колестирамин

Уменьшается абсорбция гидрохлоротиазида.

• C курареподобными миорелаксантами

Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующсго действия.

• С поваренной солью

При большом количестве поваренной соли, поступающей с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия препарата Вазолонг Н.

• С десенсибилизирующей терапией

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых увеличивается при ингибировании АПФ. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.

• С варфарином, аценокумаролом

При их одновременном назначении с раминрилом не наблюдалось влияния на антикоагулянтное действие этих препаратов!

Когда пациенту, принимающему глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные препараты, возможны нежелательные реакции: усиление или ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины, следует учитывать перечисленное ниже лекарственное взаимодействие.

С лекарственными средствами, являющимися индукторами и ингибиторами изофермента CYP2C9: глимепирид метаболизируется при участии изофермента CYP2C9. На его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов изофермента CYP2C9, например, рифампицина (риск уменьшения гипогликемического эффекта глимепирида при одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов изофермента CYP2C9, например, флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP2C9 и риск уменьшения его гипогликемического эффекта при их отмене без коррекции дозы глимепирида).

С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и гипогликемические препараты для приема внутрь, ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, непрямые антикоагулянты производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, противомикробные препараты производные хинолона, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламидные противомикробные препараты, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид: повышение риска развития гипогликемии при одновременном применении данных препаратов с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

С лекарственными препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие: ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или другие симпатомиметики, глюкагон, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы: риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида.

С блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином: возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения.

С этанолом: острое и хроническое употребление этанола может непредсказуемо либо ослаблять, либо усиливать гипогликемический эффект глимепирида. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличия печеночной недостаточности. Следует избегать приема алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов.

С непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина: глимепирид может как усиливать, так и уменьшать эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина.

С секвестрантами желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из ЖКТ. В случае применения глимепирида, по крайней мере, за 4 ч до приема внутрь колесевелама какого-либо взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама.

С йодсодержащими контрастными веществами: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактацидоза. Прием метформина следует прекратить до исследования или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после него; возобновление приема метформина возможно только после исследования и получения нормальных показателей функции почек.

С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин): увеличение риска развития лактацидоза.

С ГКС (системными и для местного применения), бета₂-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность: следует проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов.

С ингибиторами АПФ: ингибиторы АПФ могут уменьшать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены ингибиторов АПФ.

С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), бета-адреноблокаторы (в т.ч. пропранолол), ингибиторы МАО: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия метформина.

С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, ГКС, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно ослабление гипогликемического действия.

С фуросемидом: в клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал C_max метформина в плазме крови на 22%, a AUC на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином C_max и AUC фуросемида снижались на 31% и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный T_1/2 уменьшился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

С нифедипином: в клиническом исследовании взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает C_max и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9%, соответственно, а также повышает количество метформина, выделяющееся почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.

С катионными препаратами (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин): катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60% увеличение C_max в плазме и общей концентрации метформина в крови и 40% увеличение плазменного и общего AUC метформина. При однократном приеме изменений T_1/2 не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такое взаимодействие остается чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приема катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.

Симптомы

При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи, симптомов чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженной артериальной гипотензией; развитием шока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, нарушения сознания вплоть до и включая кому; церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости.

У пациентов с нарушением оттока мочи (например, при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение

При возможности в течение первых 30 минут следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты. В случае развития стойкой артериальной гипотензии в дополнение к терапии, направленной на восполнение ОЦК и электролитов, показано введение норэпинефрина, допамина. В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться постановка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов.

Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию, следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их.