Вазомирин и Онкотрон

• несахарный диабет центрального генеза;
• первичный ночной энурез у детей 5 лет и старше;
• диагностический тест на концентрационную способность почек.

• острый нелимфобластный лейкоз у взрослых;
• рак молочной железы;
• злокачественные неходжкинские лимфомы;
• первичный печеночно-клеточный рак;
• рак яичников;
• гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.

Препарат предназначен для интраназального введения.

Первичный ночной энурез

Начальная доза для детей (начиная с 5 лет) и для взрослых (до 65 лет), у которых имеется первичный ночной энурез, но с нормальной концентрационной способностью почек, составляет 20 мкг - одно нажатие на дозирующее устройство (10 мкг) в каждый носовой ход на ночь перед сном.

При необходимости дозу следует увеличить до 40 мкг - два нажатия на дозирующее устройство (20 мкг) в каждый носовой ход.

Решение о продолжении лечения принимается через 3 месяца непрерывной терапии на основании клинических данных, которые будут наблюдаться после отмены препарата в течение одной недели.

В случае лечения энуреза, прием жидкости должен быть ограничен до минимума - только для утоления жажды за 1 ч до и в течение 8 ч после введения препарата.

Несахарный диабет центрального генеза

Доза подбирается индивидуально, однако, как показывает клинический опыт, средняя суточная доза у взрослых составляет 10-40 мкг, у детей - 10-20 мкг (одно или два нажатия на дозирующее устройство (10-20 мкг) 1 или 2 раза в сутки. Эта суточная доза может даваться однократно или может быть разделена на 2-3 приема.

Тест на концентрационную способность почек

Для определения концентрационной способности почек используются следующие средние дозы: для взрослых - 40 мкг; детей старше 1 года - 10-20 мкг, детей в возрасте до 1 года -10 мкг.

Сразу после введения препарата пациенту необходимо опорожнить мочевой пузырь и на время проведения теста и 4 часа после его окончания применения (всего 8 часов) отбирается 2 порции мочи для измерения ее осмоляльности. Во время теста необходимо ограничить прием жидкости (объем жидкости, поступившей в организм за 1 ч до исследования и в течение 8 ч после не должен превышать 0.5 л).

Для большинства пациентов нормальным показателем осмоляльности мочи после назначения Вазомирина является 800 мОсм/кг. У детей концентрация мочи 600 мОсм/кг должна достигаться в течение 5 ч после введения препарата. Если выявлен показатель осмоляльности ниже этого значения, то исследование следует повторить. Повторное выявление низкого значения свидетельствует о нарушении концентрационной способности почек, и в этом случае пациент нуждается в дополнительном обследовании.

Митоксантрон входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводят в/в медленно, в течение не менее чем 5 мин или в/в капельно в течение 15-30 мин. Предпочтительнее вводить Онкотрон в трубку инфузионной системы медленнона фоне быстрой инфузии 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Интратекальное, внутриартериальное, в/м, п/к введение препарата запрещено

Максимальная суммарная доза Онкотрона – 200 мг/м² поверхности тела.

При раке молочной железы, неходжкинской лимфоме, раке печени и раке яичников в монотерапии Онкотрон применяют в дозе 14 мг/м² 1 раз в 3 недели. У пациентов, ранее получавших химиотерапию, а также при сочетании с другими противоопухолевыми средствами дозу препарата уменьшают до 10-12 мг/м². При повторных курсах дозы Онкотрона подбирают с учетом степени выраженности и длительности угнетения костномозгового кроветворения.

В случае снижения числа нейтрофилов при предыдущих курсах <1500 и/или тромбоцитов 50 000 клеток/мкл крови доза Онкотрона снижается на 2 мг/м² при снижении числа нейтрофилов <1000 и/или тромбоцитов <25 000 клеток/мкл крови последующие дозы Онкотрона снижаются на 4 мг/м².

При лечении острого нелимфобластного лейкоза у взрослых для индукции ремиссии Онкотрон назначают в дозе 10-12 мг/м² ежедневно в течение 5 дней до суммарной дозы 50-60 мг/м². Возможно использование высоких доз Онкотрона 14 мг/м² и более ежедневно в течение 3-х сут.

Для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы Онкотрон назначают в дозе 12-14 мг/м² 1 раз в 21 сут в сочетании с ежедневным приемом низких доз глюкокортикостероидов (преднизолон) 10 мг/сут или гидрокортизон 40 мг/сут).

При внутриплевральной инсталляции, при метастазах в плевру (при раке молочной железы и неходжкинских лимфомах) рекомендуемая разовая доза составляет 20-30 мг.

Для внутриплевральной инсталляции Онкотрон разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Перед началом терапии эвакуируют, по мере возможности, плевральный экссудат. Онкотрон, разведенный в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида, согревают до температуры тела и вводят медленно в течение 5-10 мин, без применения усилий. Период задержки первой дозы Онкотрона в плевральной полости составляет 48 ч. На протяжении этого периода пациенты должны двигаться, чтобы обеспечить оптимальное внутриплевральное распределение препарата. После окончания указанного времени (48 ч) проводится повторное дренирование плевральной полости. Если количество выпота составит менее 200 мл, то 1-й цикл лечения прекращается. При количестве выпота, превышающем 200 мл, назначается повторная инсталляция 30 мг Онкотрона. Перед проведением повторной инсталляции препарата необходим контроль гематологических показателей. 2-я доза Онкотрона может оставаться в плевральной полости. Максимальная доза для 1-го цикла лечения составляет 60 мг. Если количество нейтрофилов и тромбоцитов находится в пределах нормы, внутриплевральную инсталляцию можно повторить через 4 недели. На протяжении 4 недель до и 4 недель после внутриплеврального введения Онкотрона следует избегать системной терапии цитостатическими средствами.

• анурия;
• отечный синдром различного генеза;
• синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона;
• гипоосмолярность плазмы;
• декомпенсированная сердечная недостаточность (в т.ч. и в анамнезе);
• необходимость применения терапии диуретиками;
• гипонатриемия;
• привычная полидипсия (врожденная или психогенная);
• предрасположенность к тромбозам;
• аллергический ринит;
• заложенность носа;
• отек и рубцовые изменения слизистой носа;
• инфекции верхних дыхательных путей;
• нарушение сознания;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности, фиброзе мочевого пузыря, детям до 1 года и пожилым, при нарушениях водно-электролитного баланса, потенциальном риске повышения внутричерепного давления, во время беременности.

• содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза);
• период лактации;
• беременность;
• повышенная чувствительность к митоксантрону или любым другим составным частям препарата.

С осторожностью применяют Онкотрон у пациентов с заболеванием сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, с выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), с заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз) и у пациентов, ранее получавших антрациклины.

Могут наблюдаться: головная боль, боль в животе, тошнота, отек слизистой оболочки носа, ринит и носовое кровотечение. В редких случаях наблюдаются аллергические реакции на компоненты препарата в виде кожных проявлений.

В единичных случаях - головокружение, повышение артериального давления, альгодисменорея, коньюктивит, снижение слезоотделения.

Лечение десмопрессином без одновременного снижения потребления жидкости может сопровождаться задержкой жидкости в организме, сопровождающейся гипонатриемией, повышением массы тела, отеками и в тяжелых случаях - преходящими неврологическими нарушениями, в основном, генерализованными судорогами.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (обычно на 6-15 день, восстановление на 21 день), нейтропения. тромбоцитопения, эритроцитопения; редко - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, снижение аппетита, диарея, боли в брюшной полости, запор, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ, тахикардия, аритмии, ишемия миокарда, снижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность, может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м².

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициального пневмонита.

Аллергические реакции: кожный зуд. сыпь, крапивница, одышка, снижение АД, анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок).

Местные реакции: флебит, при эстравазации - эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводился препарат и окружающих их тканей.

Прочие: алопеция, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика, боль в спине, головная боль, нарушение менструального цикла, аменорея; редко - голубое окрашивание кожи и ногтей; очень редко - дистрофия ногтей и обратимое голубое окрашивание склер, вторичные инфекции, гиперурикемия, гиперкреатининемия.

Десмопрессин является синтетическим аналогом природного антидиуретического гормона аргинин-вазопрессина.

Структурные изменения в молекуле аргинин-вазопрессина (дезаминирование цистеина в положении 1 и замещение L-аргинина на D-аргинин в положении 8) обуславливают уменьшение вазопрессорной активности и усиление антидиуретического действия десмопрессина. Препарат увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев почек для воды и повышает ее реабсорбцию. Применение десмопрессина приводит к уменьшению объема выделяемой мочи и одновременному повышению осмолярности мочи и снижению осмолярности плазмы крови. Это приводит к снижению частоты мочеиспусканий и уменьшению ночной полиурии.

Антидиуретическая активность проявляется через 15-30 минут после введения дозы, достигает клинически значимой в течение 1 ч и остается высокой в течение 8 ч после введения дозы.

Онкотрон является цитостатическим препаратом, синтетическим производным антрацендиона. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен, однако предварительные данные указывают, что препарат, встраиваясь между основаниями молекулы ДНК, блокирует процессы репликации и транскрипции. Кроме того, митоксантрор ингибирует топоизомеразу II, оказывает неспецифическое действие на клеточный цикл.

Биодоступность десмопрессина при интраназальном введении составляет около 10%.

После введения 20 мкг десмопрессин обнаруживается в плазме через 15 мин. C_max после интраназального введения достигается через 1 ч. Десмопрессин связывается с белками в очень незначительной степени. Выводится с грудным молоком человека в низкой концентрации.

Десмопрессин, подобно вазопрессину, метаболизируется в основном в печени и почках. Однако, дезаминирование цистеина-1 придает ему устойчивость к ферментативному распаду, что выражается в значительно более продолжительном T_1/2 десмопрессина. T_1/2 составляет около 4 ч. Не имеется сведений об энтеропеченочной циркуляции и о фармакологической активности его метаболитов.

После в/в введения митоксантрон быстро проникает и распределяется в тканях, откуда затем происходит постепенное его высвобождение. Обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и в убывающем порядке: в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках. Не проникает через ГЭБ.

Связывание с белками плазмы - 90%. Метаболизируетея в печени. В течение 5 дней из организма с желчью выводится 13.6-24.8% и с мочой от 5.2% до 7.9% препарата. Терминальный T_1/2 достигает 9 сут.

У пациентов с нарушениями функции печени отмечено снижение скорости элиминации препарата.

Вазомирин следует назначать с осторожностью беременным пациенткам, несмотря на очень низкую активность десмопрессина в стимуляции родовой деятельности. Вредного воздействия десмопрессина на плод не выявлено.

Количество десмопрессина, которое может передаваться новорожденному с молоком матери, значительно меньше того, которое необходимо для влияния на диурез. Однако, рекомендуется проявлять осторожность при назначении лечения женщинам, кормящим грудью.

Необходимо проявлять особую осторожность в отношении пациентов с риском внутричерепной гипертензии; пациентов с нарушением водного и/или электролитного баланса и пациентов с нарушениями, при которых гипергидратация организма может представлять опасность, например, нарушение функции почек, сердечная недостаточность, муковисцидоз или проведение анестезии.

Перед назначением препарата Вазомирин следует исключить диагнозы психогенной полидипсии и алкоголизм.

Тест на концентрационную способность почек у детей в возрасте до 1 года должен выполняться только в условиях стационара.

Пациенты, получающие лечение в связи с первичным ночным энурезом, должны быть предупреждены о необходимости избегать чрезмерного потребления жидкости и о необходимости прекращения приема препарата Вазомирин в случае возникновения рвоты и/или диареи до восстановления у них нормального баланса жидкости в организме.

Для предупреждения задержки жидкости необходимо проявлять осторожность после проведения диагностических тестов по выявлению несахарного диабета или исследования концентрационной способности почек. Не следует форсировать введение жидкости ни перорально, ни парентерально, а пациенты должны принимать столько жидкости, сколько им требуется для утоления жажды.

Не следует применять Вазомирин при изменениях слизистой, таких как рубцы, отек или другие заболевания, так как это может привести к неравномерной и ненадежной абсорбции.

У пациентов с назальными нарушениями, включая простудные заболевания, существует риск неустойчивой и/или сниженной эффективности лекарственного препарата. Это также может наблюдаться и у пациентов, занимающихся таким видом деятельности, при котором лекарственное средство может удаляться из полости носа до его всасывания, например, при плавании.

Препарат Вазомирин не следует назначать детям, которым требуются дозы меньше 10 мкг десмопрессина (в форме ацетата гидрата).

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Прием препарата не оказывает отрицательного воздействия на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением обязательно проводится полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м² определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением препарата.

Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца. Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м², однако, токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах препарата.

Т.к. у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит, рекомендуется проводить профилактические меры.

При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия, как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.

В случае экстравазации необходимо прекратить введение препарата и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелых инфекций, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 6 месяцев после его отмены следует использовать надежные методы контрацепции.

Следует избегать контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу, в случае контакта с препаратом, необходимо тщательно промыть теплой водой.

При необходимости неразбавленный раствор Онкотрона (при асептическом заборе препарата из флакона) можно использовать по частям в течение 7 дней при условии хранения его при температуре не выше 25°С.

После разбавления раствор Онкотрона следует использовать в течение 4 дней (асептические условия забора, хранение при температуре 4-25°С), спустя 96 ч неиспользованный препарат применять не следует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Индометацин может усиливать, но не увеличивать продолжительность действия десмопрессина.

Пероральные гипогликемические средства, например, глибенкламид, могут уменьшать продолжительность действия десмопрессина.

Терапия в сочетании с лекарственными средствами, которые вызывают высвобождение антидиуретического гормона и усиливают антидиуретическую активность или нарушают водно-электролитный баланс, например, трициклические антидепрессанты (хлорпромазин и карбамазепин), клофибрат и хлорпропамид, усиливает антидиуретический эффект и увеличивает риск задержки жидкости в организме.

Глибутид, тетрациклин, литий, норэпинефрин ослабляют антидиуретическое действие. Десмопрессин усиливает действие гипертензивных средств.

Фармацевтическое взаимодействие

Не смешивать препарат с другими средствами при в/в введении (может происходить выпадение осадка);

Фармакодинамическое взаимодействие

Онкотрон потенцирует действие многих цитотоксических препаратов, таких как цитарабин, цисплантин, циклофосфамид, 5-фторурацил, метотрексат, винкристин, дакарбазин.

При одновременном применении Онкотрона с другими противоопухолевыми средствами или облучением области средостения возможно повышение его кардио- и миелотоксичности.

Одновременное назначение препаратов, блокирующих канальцевую секрецию (в т.ч. урикозурических противоподагричееких средств - сульфинпиразон), может увеличивать риск развития нефропатии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Не обнаружено появления опасных взаимодействий с другими лекарственными средствами.

Передозировка повышает риск задержки жидкости и приводит к судорогам.

В случае возникновения гипонатриемии, лечение Вазомирином необходимо немедленно отменить и ограничить потребление жидкости до нормализации уровня натрия в сыворотке, в тяжелых случаях - медленная в/в инфузия концентрированных солевых растворов одновременно с фуросемидом.

Симптомы: усиление, в первую очередь, миелотоксичности и вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: применение диализа не эффективно. В случае передозировки следует установить тщательный контроль за пациентом и, при необходимости, проводить симптоматическую терапию. Специфический антидот для митоксантрона неизвестен.