Вазомирин и Риксубис

• несахарный диабет центрального генеза;
• первичный ночной энурез у детей 5 лет и старше;
• диагностический тест на концентрационную способность почек.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов, страдающих гемофилией В (врожденный дефицит фактора IX).

Препарат предназначен для интраназального введения.

Первичный ночной энурез

Начальная доза для детей (начиная с 5 лет) и для взрослых (до 65 лет), у которых имеется первичный ночной энурез, но с нормальной концентрационной способностью почек, составляет 20 мкг - одно нажатие на дозирующее устройство (10 мкг) в каждый носовой ход на ночь перед сном.

При необходимости дозу следует увеличить до 40 мкг - два нажатия на дозирующее устройство (20 мкг) в каждый носовой ход.

Решение о продолжении лечения принимается через 3 месяца непрерывной терапии на основании клинических данных, которые будут наблюдаться после отмены препарата в течение одной недели.

В случае лечения энуреза, прием жидкости должен быть ограничен до минимума - только для утоления жажды за 1 ч до и в течение 8 ч после введения препарата.

Несахарный диабет центрального генеза

Доза подбирается индивидуально, однако, как показывает клинический опыт, средняя суточная доза у взрослых составляет 10-40 мкг, у детей - 10-20 мкг (одно или два нажатия на дозирующее устройство (10-20 мкг) 1 или 2 раза в сутки. Эта суточная доза может даваться однократно или может быть разделена на 2-3 приема.

Тест на концентрационную способность почек

Для определения концентрационной способности почек используются следующие средние дозы: для взрослых - 40 мкг; детей старше 1 года - 10-20 мкг, детей в возрасте до 1 года -10 мкг.

Сразу после введения препарата пациенту необходимо опорожнить мочевой пузырь и на время проведения теста и 4 часа после его окончания применения (всего 8 часов) отбирается 2 порции мочи для измерения ее осмоляльности. Во время теста необходимо ограничить прием жидкости (объем жидкости, поступившей в организм за 1 ч до исследования и в течение 8 ч после не должен превышать 0.5 л).

Для большинства пациентов нормальным показателем осмоляльности мочи после назначения Вазомирина является 800 мОсм/кг. У детей концентрация мочи 600 мОсм/кг должна достигаться в течение 5 ч после введения препарата. Если выявлен показатель осмоляльности ниже этого значения, то исследование следует повторить. Повторное выявление низкого значения свидетельствует о нарушении концентрационной способности почек, и в этом случае пациент нуждается в дополнительном обследовании.

Лечение проводится индивидуально в зависимости от тяжести, причины и локализации кровотечения.

Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и интенсивности кровотечения, клинического состояния, возраста и фармакокинетических параметров фактора IX, таких как показатель восстановления и T_1/2.

В ходе лечения рекомендуется определение уровня фактора IX для определения дозы и частоты повторных введений.

Пациенты могут различаться по клиническому ответу на фактор IX, достигая различных значений фармакокинетических параметров, в частности, периода полувыведения и показателя восстановления. Расчет дозы, основанный на массе тела, может потребовать соответствующей корректировки для лиц с пониженной или повышенной массой тела. Необходим четкий мониторинг заместительной терапии, особенно в случаях серьезных хирургических вмешательств путем определения специфической активности фактора IX

Для подтверждения желаемого увеличения уровня фактора IX в плазме крови, необходим тщательный мониторинг уровня фактора IX, и в случае необходимости, коррекция дозирования и частоты повторных инфузий

• анурия;
• отечный синдром различного генеза;
• синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона;
• гипоосмолярность плазмы;
• декомпенсированная сердечная недостаточность (в т.ч. и в анамнезе);
• необходимость применения терапии диуретиками;
• гипонатриемия;
• привычная полидипсия (врожденная или психогенная);
• предрасположенность к тромбозам;
• аллергический ринит;
• заложенность носа;
• отек и рубцовые изменения слизистой носа;
• инфекции верхних дыхательных путей;
• нарушение сознания;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности, фиброзе мочевого пузыря, детям до 1 года и пожилым, при нарушениях водно-электролитного баланса, потенциальном риске повышения внутричерепного давления, во время беременности.

Повышенная чувствительность к активному веществу; аллергия на белки хомячков в анамнезе.

Могут наблюдаться: головная боль, боль в животе, тошнота, отек слизистой оболочки носа, ринит и носовое кровотечение. В редких случаях наблюдаются аллергические реакции на компоненты препарата в виде кожных проявлений.

В единичных случаях - головокружение, повышение артериального давления, альгодисменорея, коньюктивит, снижение слезоотделения.

Лечение десмопрессином без одновременного снижения потребления жидкости может сопровождаться задержкой жидкости в организме, сопровождающейся гипонатриемией, повышением массы тела, отеками и в тяжелых случаях - преходящими неврологическими нарушениями, в основном, генерализованными судорогами.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции аллергического типа (одышка, кожный зуд, генерализованная крапивница и кожная сыпь).

Со стороны нервной системы: редко - дисгевзия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - боли в конечностях.

Десмопрессин является синтетическим аналогом природного антидиуретического гормона аргинин-вазопрессина.

Структурные изменения в молекуле аргинин-вазопрессина (дезаминирование цистеина в положении 1 и замещение L-аргинина на D-аргинин в положении 8) обуславливают уменьшение вазопрессорной активности и усиление антидиуретического действия десмопрессина. Препарат увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев почек для воды и повышает ее реабсорбцию. Применение десмопрессина приводит к уменьшению объема выделяемой мочи и одновременному повышению осмолярности мочи и снижению осмолярности плазмы крови. Это приводит к снижению частоты мочеиспусканий и уменьшению ночной полиурии.

Антидиуретическая активность проявляется через 15-30 минут после введения дозы, достигает клинически значимой в течение 1 ч и остается высокой в течение 8 ч после введения дозы.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког гамма). Фактор IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68000 Да. Он является витамин К-зависимым фактором свертывания крови и синтезируется в печени. Фактор IX активируется фактором XIa при внутреннем пути свертывания и комплексом фактор VII/тканевой фактор при внешнем пути. Активированный фактор IX в комбинации с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем посредством тромбина фибриноген превращается в фибрин с формированием сгустка.

Гемофилия В - это наследственное, сцепленное с полом, заболевание свертываемости крови со снижением фактора IX, что приводит к профузным кровотечениям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанным, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При заместительной терапии происходит повышение уровня фактора IX в плазме, что позволяет временно восполнить дефицит фактора свертываемости и остановить кровотечение.

Гемостатическая эффективность наблюдалась у пациентов с тяжелой (уровень фактора IX <1%) или умеренно тяжелой (уровень фактора IX <2%) гемофилией В.

Биодоступность десмопрессина при интраназальном введении составляет около 10%.

После введения 20 мкг десмопрессин обнаруживается в плазме через 15 мин. C_max после интраназального введения достигается через 1 ч. Десмопрессин связывается с белками в очень незначительной степени. Выводится с грудным молоком человека в низкой концентрации.

Десмопрессин, подобно вазопрессину, метаболизируется в основном в печени и почках. Однако, дезаминирование цистеина-1 придает ему устойчивость к ферментативному распаду, что выражается в значительно более продолжительном T_1/2 десмопрессина. T_1/2 составляет около 4 ч. Не имеется сведений об энтеропеченочной циркуляции и о фармакологической активности его метаболитов.

Фармакокинетические параметры были рассчитаны на основе измерения активности фактора IX в образцах крови, полученных за период 72 ч после каждой инфузии.

Помимо основных фармакокинетических параметров рассчитывается также показатель восстановления: (С_30мин минус базовый уровень фактора IX), разделить на дозу в МЕ/кг), где С_30мин - это измерение фактора IX через 30 мин после инфузии. Согласно исследованиям, показатель восстановления не меняется в течение не менее 26 недель, а у детей не меняется в зависимости от возраста.

Вазомирин следует назначать с осторожностью беременным пациенткам, несмотря на очень низкую активность десмопрессина в стимуляции родовой деятельности. Вредного воздействия десмопрессина на плод не выявлено.

Количество десмопрессина, которое может передаваться новорожденному с молоком матери, значительно меньше того, которое необходимо для влияния на диурез. Однако, рекомендуется проявлять осторожность при назначении лечения женщинам, кормящим грудью.

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Учитывая, что гемофилия В у женщин возникает редко, нет данных о применении фактора IX при беременности и грудном вскармливании. При необходимости применения препарата, содержащего нонаког гамма врач должен тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Применяется у детей по показаниям.

Необходимо проявлять особую осторожность в отношении пациентов с риском внутричерепной гипертензии; пациентов с нарушением водного и/или электролитного баланса и пациентов с нарушениями, при которых гипергидратация организма может представлять опасность, например, нарушение функции почек, сердечная недостаточность, муковисцидоз или проведение анестезии.

Перед назначением препарата Вазомирин следует исключить диагнозы психогенной полидипсии и алкоголизм.

Тест на концентрационную способность почек у детей в возрасте до 1 года должен выполняться только в условиях стационара.

Пациенты, получающие лечение в связи с первичным ночным энурезом, должны быть предупреждены о необходимости избегать чрезмерного потребления жидкости и о необходимости прекращения приема препарата Вазомирин в случае возникновения рвоты и/или диареи до восстановления у них нормального баланса жидкости в организме.

Для предупреждения задержки жидкости необходимо проявлять осторожность после проведения диагностических тестов по выявлению несахарного диабета или исследования концентрационной способности почек. Не следует форсировать введение жидкости ни перорально, ни парентерально, а пациенты должны принимать столько жидкости, сколько им требуется для утоления жажды.

Не следует применять Вазомирин при изменениях слизистой, таких как рубцы, отек или другие заболевания, так как это может привести к неравномерной и ненадежной абсорбции.

У пациентов с назальными нарушениями, включая простудные заболевания, существует риск неустойчивой и/или сниженной эффективности лекарственного препарата. Это также может наблюдаться и у пациентов, занимающихся таким видом деятельности, при котором лекарственное средство может удаляться из полости носа до его всасывания, например, при плавании.

Препарат Вазомирин не следует назначать детям, которым требуются дозы меньше 10 мкг десмопрессина (в форме ацетата гидрата).

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Прием препарата не оказывает отрицательного воздействия на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

При возникновении признаков гиперчувствительности пациентам или лицам, осуществляющим уход, рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу.

При лечении препаратами фактора свертывания крови IX (рекомбинантного фактора свертывания крови IX), пациентов следует контролировать на наличие нейтрализующих антител (ингибиторов), выражаемых в единицах Бетезда (БЕ) с использованием соответствующих биологических тестов.

В литературе имеются сообщения о взаимосвязи между развитием ингибиторов к фактора IX и возникновением аллергических реакций. Поэтому пациентов, у которых наблюдаются аллергические реакции, следует проверять на наличие ингибиторов.

Необходимо отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX при повторном введении фактора IX могут иметь повышенный риск развития анафилаксии при последующих введениях препарата фактора IX.

Ввиду наличия риска возникновения аллергических реакций при применении концентратов фактора IX, первые введения фактора IX следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением для оказания надлежащей медицинской помощи в случае развития аллергических реакций.

Сообщалось о возникновении нефротического синдрома при попытке проведения индукции иммунной толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В.

В связи с наличием потенциального риска тромбоэмболических осложнений, при введении препарата, содержащего нонаког гамма пациентам в послеоперационном периоде, новорожденным, или пациентам с риском тромботических явлений или ДВС-синдромом следует проводить клиническое наблюдение с целью выявления ранних признаков тромбоза и коагулопатии потребления с проведением соответствующего лабораторного обследования. В таких случаях необходимо соотнести пользу при применении препарата с возможным риском развития вышеуказанных осложнений.

У пациентов, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, заместительная терапия фактором IX может их усугубить.

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, то существует риск развития катетер-ассоциированных осложнений, таких как локальные инфекции, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Неизвестно, отличается ли у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) ответ на терапию в сравнении с пациентами более молодого возраста. Как и для всех пациентов, выбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить в индивидуальном порядке.

Индометацин может усиливать, но не увеличивать продолжительность действия десмопрессина.

Пероральные гипогликемические средства, например, глибенкламид, могут уменьшать продолжительность действия десмопрессина.

Терапия в сочетании с лекарственными средствами, которые вызывают высвобождение антидиуретического гормона и усиливают антидиуретическую активность или нарушают водно-электролитный баланс, например, трициклические антидепрессанты (хлорпромазин и карбамазепин), клофибрат и хлорпропамид, усиливает антидиуретический эффект и увеличивает риск задержки жидкости в организме.

Глибутид, тетрациклин, литий, норэпинефрин ослабляют антидиуретическое действие. Десмопрессин усиливает действие гипертензивных средств.

Передозировка повышает риск задержки жидкости и приводит к судорогам.

В случае возникновения гипонатриемии, лечение Вазомирином необходимо немедленно отменить и ограничить потребление жидкости до нормализации уровня натрия в сыворотке, в тяжелых случаях - медленная в/в инфузия концентрированных солевых растворов одновременно с фуросемидом.