Вайдаза и Даклинза

Лечение взрослых больных, у которых не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток:

• миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов);
• острый миелоидный лейкоз;
• хронический миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:

• с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;
• с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.

Препарат Вайдаза вводят п/к в область плеча, бедра или живота. Места инъекции следует чередовать. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2.5 см от предыдущего. Вайдаза не должна вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в т.ч. в участки кожи с кровоизлияниями).

Перед введением Вайдазы рекомендуется назначить противорвотные препараты.

Рекомендуемая начальная доза препарата Вайдаза при проведении первого цикла терапии для всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м² поверхности тела и вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).

Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.

В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или коррекции дозы препарата. Ниже представлены возможности модификации дозы препарата Вайдаза при развитии различных видов токсичности.

Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности

Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до 50×10⁹/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1×10⁹/л и ниже.

Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях) на, по крайней мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е. количество клеток при восстановлении > надир + (0.5×([исходное количество - надир]).

Пациенты с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов >3×10 ⁹/л, абсолютного количества нейтрофилов >1.5×10 ⁹/л, количества тромбоцитов >75×10 ⁹/л

Если на фоне лечения препаратом Вайдаза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, модификации дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям изложенным ниже. При использовании модифицированной дозы, продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней.

* Восстановление = количество (к-во) ≥ минимальное к-во + (0.5 × [Исходное к-во - минимальное к-во])

Пациенты с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов <3×10 ⁹/л, абсолютного количества нейтрофилов<1.5×10 ⁹/л, количества тромбоцитов <75×10 ⁹/л.

Если перед очередным курсом лечения препаратом Вайдаза наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного количества нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Вайдаза и его доза не должны меняться.

Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50% порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференцировки клеточных ростков, очередной курс лечения препаратом Вайдаза должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, коррекция дозы препарата Вайдаза не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения > 50% не требуется изменения дозы препарата. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤ 50%, введение препарата Вайдаза должно быть отложено, а доза уменьшена согласно приведенным в таблице рекомендациям:

* Восстановление = количество (к-во) ≥ минимальное к-во + (0.5 × [Исходное к-во - минимальное к-во])

После модификации дозы, продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже:

Особенности применения у отдельных групп пациентов

У пациентов с нарушением функции почек специальных исследований не проводилось. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени требуется тщательное мониторирование для контроля нежелательных явлений. Не требуется изменять начальную дозу препарата у пациентов с нарушениями функции почек (например, исходный уровень креатинина сыворотки крови или концентрация мочевины в крови в 2 раза больше ВГН или концентрация бикарбоната менее 20 ммоль/л). Последующая модификация дозы базируется на результатах исследования гематологических параметров и показателей функции почек. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 или более раза от исходных значений или выше ВГН, очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50%.

У пациентов с нарушениями функции печени специальных исследований не проводилось. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью требуется тщательное мониторирование для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови.

Пациентам пожилого возраста не требуется специального режима дозирования. Поскольку у данной категории пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Не рекомендуется назначать Вайдазу детям и подросткам младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта.

Правила приготовления раствора и проведения инъекций

Содержимое флакона с препаратом следует растворить в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/1 мл. После добавления во флакон воды для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. При необходимой дозе, превышающей 100 мг, используются 2 флакона с препаратом.

Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого следует энергично покатать шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25°С. Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы.

Для проведения п/к инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом иглу следует ввести под кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90°. В одну область следует вводить не более 4 мл растворенного препарата. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области.

Суспензию Вайдаза следует готовить немедленно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре 25°С не более 45 мин или при температуре от 2° до 8°С не более 8 ч. Необходимо, чтобы перед введением температура суспензии в шприце достигла 20-25°С (но не более чем в течение 30 мин). Если данные временные ограничения превышены, приготовленная суспензия должны быть утилизирована соответствующим образом, и новая суспензия должна быть приготовлена.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Даклинза составляет 60 мг 1 раз/сут независимо от приема пиши. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Даклинза при использовании в дозе 60 мг 1 раз/сут в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log₁₀ от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.

Сопутствующая терапия

Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4)

Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Дозу препарата Даклинза следует увеличить до 90 мг 1 раз/сут (3 таб. 30 мг или 1 таб. 60 мг и 1 таб. 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.

• распространенные метастазы в печени;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями легких, с нарушениями функции почек и печени, включая обширные метастатические поражения печени.

• препарат не должен применятся в виде монотерапии;
• гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:
  • противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
  • антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентим);
  • системные ГКС (дексаметазон);
  • растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).
• одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра);
• при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Наиболее часто: гематологические реакции (71.4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60.6%), включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести) или локальные реакции в месте введения (77.1%; степень тяжести 1-2); серьезные нежелательные реакции - фебрильная нейтропения (8%), анемия (2.3%), а также - сепсис на фоне нейтропении, пневмония, тромбоцитопения и кровотечения (например, внутричерепные).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (оценить по имеющимся данным невозможно).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто – панцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе, анорексия; часто - желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - печеночная недостаточность, прогрессирующая печеночная кома.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - внутричерепное кровотечение, сонливость,

Со стороны психики: спутанность сознания, тревожность, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение или снижение АД, гематомы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке; редко - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина; нечасто - почечноканальцевый ацидоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - петехии, зуд, сыпь, экхимозы; часто - пурпура, алопеция, эритема, пятнистая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - боли в костях, миалгия.

Со стороны органа зрения: часто - внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву.

Инфекции: очень часто - пневмония, назофарингит; часто - сепсис на фоне нейтропении, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, синусит, фарингит, ринит, простой герпес.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, часто - гипокалиемия; редко - синдром лизиса опухоли.

Местные реакции: очень часто - боль и покраснение, неспецифические реакции в месте инъекции; часто - кровоточивость, кровоизлияние, гематома, уплотнение, воспаление, сыпь, зуд, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и болезненность в месте введения; редко - некроз тканей в месте введения.

Прочие: очень часто - слабость, лихорадка, боли в области грудной клетки; часто - уменьшение массы тела.

Препарат Даклинза применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 60 мг препарата Даклинза 1 раз/сут в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

НЛР, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2.

^а - побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; зозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза, представлены и таблице 3.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза в комбинированной терапии

^а - результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0
^б - верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Противоопухолевый препарат. Антиметаболит. Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена.

Клиническая эффективность и безопасность Вайдазы была подтверждена результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы. У больных с миелодиспластическим синдромом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и острым миелолейкозом терапия Вайдазой превосходила современную традиционную терапию по всем критериям эффективности, включая продолжительность жизни и общую частоту ответа на лечение.

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС₅₀ даклатасвира варьируют от 0.001 до 1.25 нМ при генотипах 1а, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0.034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС₅₀, равном 0.020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 ч, на 3.2 log₁₀ МЕ/мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93Н являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентости (ЕС₅₀<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vilro

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир

В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации Даклатасвир+Асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93M. 40% (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L3 I и Y93H составляла 14%; 4% - для L31 отдельно, 10% - для Y93H отдельно и 0.5% - L31+Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16% была только L31, у 38% - только Y93H и у 2% - L31+Y93H.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон алъфа+Рибавирин

Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невируcологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).

Всасывание

После п/к введения азацитидин быстро абсорбируется, достигая C_max 750±403 нг/мл через 0.5 ч после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при п/к введении составляет 89% по отношению к данному показателю при в/в введении на основании результатов определения AUC.

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза. Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из организма, его T_1/2 после п/к введения составляет 41±8 мин. Большая часть азацитидина (50-85%) и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% препарата. Данных о поступлении азацитидина в грудное молоко нет.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозе 60 мг 1 раз/сут в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) С_max даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой концентрация-время (AUC_0-24ч) составляло 14122 (70) нг×ч/мл и C_min составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание

Абсорбция быстрая. С_max даклатасвира наблюдается через 1-2 ч после приема внутрь. AUC, С_max, C_min в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз/сут. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев . Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает С_max препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

V_d даклатасвира после однократного в/в введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%.

Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]-даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой ( преимущественно в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, T_1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим в/в введением 100 мкг [¹³С, ¹⁵N]-даклатаcвира, общий клиренс составлял 4.24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (КК 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_max и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 - в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4.6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения прспаратом Даклинза и в течение пяти недель после его завершения.

Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1.7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза кормление грудью следует прекратить.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Лечение препаратом Вайдаза должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Безопасность и эффективность Вайдазы у пациентов, страдающих тяжелой застойной сердечной недостаточностью, другими выраженными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями не установлена.

До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени и креатинина сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения.

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином являлись гематологические реакции, включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они с меньшей частотой возникают у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или колониестимулирующего фактора при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении.

Развернутый анализ крови должен проводиться для контроля эффективности лечения и возможных побочных реакций как минимум перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла дозировка для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения.

Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов позволяющих диагностировать кровотечение.

Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0.8%) и пневмония (2.5%). В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения и колониестимулирующего фактора при нейтропении.

У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в т.ч. относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0.8%) и внутричерепные кровотечения (0.5%). Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, особенно у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, возникшей на фоне лечения.

У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных (0.25%). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение.

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались в месте инъекции. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные побочные реакции как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема могут потребовать назначения антигистаминных препаратов, кортикостероидов и НПВС.

На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной комы с летальным исходом.

У пациентов, получавших лечение азацитидином, в редких случаях отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения уровня креатинина и почечноканальцевого ацидоза до развития почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом.

При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке, необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена. Т.к. азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений.

На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных - при тошноте и рвоте, противодиарейных - при диарее, и слабительных - при запоре.

Вайдаза - это цитотоксическое лекарственное средство, с которым, как и с другими токсическими веществами, следует обращаться с осторожностью. Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.

При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей, немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистой оболочкой - тщательно промыть ее водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения препаратом Вайдаза, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Препарат Даклинза не должен использоваться в виде монотерапии.

Из более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии с препаратом Даклинза, 372 пациента имели компенсированный цирроз (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность применения препарата Даклинза у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Даклинза у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения препарата Даклинза после трансплантации печени.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.

Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека. Препарат Даклинза содержит лактозу: в 1 таб. 60 мг (суточная доза) содержится 115.50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии Даклинзой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения данные НЯ отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Ввиду того, что препарат Даклинза применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермета CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Препараты применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано

^а - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4

В таблице 5 представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком "↑", клинически значимые уменьшения - значком "↓" и отсутствие клинически значимых изменений - значком "↔".

Таблица 5. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия

Симптомы: сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м², которая превышает рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза.

Лечение: рекомендуется мониторировать уровень соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.