Вайдаза и Дексаметазон

Лечение взрослых больных, у которых не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток:

• миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов);
• острый миелоидный лейкоз;
• хронический миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.

Со стороны эндокринной системы: заместительная терапия первичной и вторичной (гипофизарной) надпочечниковой недостаточности, врожденная гиперплазия надпочечников, подострый тиреоидит и тяжелые формы послелучевого тиреоидита.

Ревматические заболевания: ревматоидный артрит (включая ювенильный хронический артрит) и внесуставные поражения при ревматоидном артрите (легкие, сердце, глаза, кожный васкулит).

Системные заболевания соединительной ткани, васкулиты и амилоидоз(в составе комбинированной терапии): системная красная волчанка (лечение полисерозитов и поражений внутренних органов), синдром Шегрена (лечение поражений легких, почек и головного мозга), системный склероз (лечение миозитов, перикардита и альвеолита), полимиозиты, дерматомиозиты, системные васкулиты, амилоидоз (заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности), склеродермия.

Заболевания кожи: пемфигоид, буллезный дерматит, герпетиформный дерматит, эксфолиативный дерматит, экссудативная эритема (тяжелые формы), узелковая эритема, себорейный дерматит (тяжелые формы), псориаз (тяжелые формы), лишай, фунгоидные микозы, отек Квинке, бронхиальная астма, контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, аллергический ринит, лекарственная болезнь (повышенная чувствительность к лекарственным препаратам), крапивница после переливания крови, системные иммунные заболевания (саркоидоз, височный артериит).

Заболевания глаз: пролиферативные изменения в орбите (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоли), симпатическая офтальмия, иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

Заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенный колит (тяжелые обострения), болезнь Крона (тяжелые обострения), хронический аутоиммунный гепатит, реакция отторжения после трансплантации печени.

Заболевания крови: врожденная или приобретенная острая чистая апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, вторичные тромбоцитопении у взрослых, эритробластопения, острый лимфобластный лейкоз (индукционная терапия), миелодиспластический синдром, ангиоиммунобластная злокачественная Т-клеточная лимфома (в комбинации с цитостатиками), пластоцитома (в комбинации с цитостатиками), анемия после миелофиброза с миелоидной метаплазией или лимфоплазмацитоидной иммуноцитомы, системный гистиоцитоз (системный процесс).

Заболевания почек: первичный и вторичный гломерулонефрит (синдром Гудпасчера), поражения почек при системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, синдром Шегрена), системные васкулиты (обычно в сочетании с циклофосфамидом), гломерулонефрит при узелковом полиартериите, синдром Чарга-Штраусса, гранулематоз Вегенера пурпура Шонляйна-Геноха, смешанная криоглобулинемия, поражения почек при артериите Такаясу, интерстициальный нефрит, иммуносупрессивная терапия после трансплантации почек, индуцирование диуреза или уменьшение протеинемии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и при поражении почек на фоне системной красной волчанки.

Злокачественные заболевания: паллиативная терапия лейкемии и лимфомы у взрослых, острая лейкемия у детей, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

Другие показания: туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с адекватной противотуберкулезной терапией), трихиноз с неврологическими или миокардиальными проявлениями.

Препарат Вайдаза вводят п/к в область плеча, бедра или живота. Места инъекции следует чередовать. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2.5 см от предыдущего. Вайдаза не должна вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в т.ч. в участки кожи с кровоизлияниями).

Перед введением Вайдазы рекомендуется назначить противорвотные препараты.

Рекомендуемая начальная доза препарата Вайдаза при проведении первого цикла терапии для всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м² поверхности тела и вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).

Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.

В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или коррекции дозы препарата. Ниже представлены возможности модификации дозы препарата Вайдаза при развитии различных видов токсичности.

Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности

Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до 50×10⁹/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1×10⁹/л и ниже.

Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях) на, по крайней мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е. количество клеток при восстановлении > надир + (0.5×([исходное количество - надир]).

Пациенты с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов >3×10 ⁹/л, абсолютного количества нейтрофилов >1.5×10 ⁹/л, количества тромбоцитов >75×10 ⁹/л

Если на фоне лечения препаратом Вайдаза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, модификации дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям изложенным ниже. При использовании модифицированной дозы, продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней.

* Восстановление = количество (к-во) ≥ минимальное к-во + (0.5 × [Исходное к-во - минимальное к-во])

Пациенты с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов <3×10 ⁹/л, абсолютного количества нейтрофилов<1.5×10 ⁹/л, количества тромбоцитов <75×10 ⁹/л.

Если перед очередным курсом лечения препаратом Вайдаза наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного количества нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Вайдаза и его доза не должны меняться.

Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50% порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференцировки клеточных ростков, очередной курс лечения препаратом Вайдаза должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, коррекция дозы препарата Вайдаза не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения > 50% не требуется изменения дозы препарата. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤ 50%, введение препарата Вайдаза должно быть отложено, а доза уменьшена согласно приведенным в таблице рекомендациям:

* Восстановление = количество (к-во) ≥ минимальное к-во + (0.5 × [Исходное к-во - минимальное к-во])

После модификации дозы, продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже:

Особенности применения у отдельных групп пациентов

У пациентов с нарушением функции почек специальных исследований не проводилось. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени требуется тщательное мониторирование для контроля нежелательных явлений. Не требуется изменять начальную дозу препарата у пациентов с нарушениями функции почек (например, исходный уровень креатинина сыворотки крови или концентрация мочевины в крови в 2 раза больше ВГН или концентрация бикарбоната менее 20 ммоль/л). Последующая модификация дозы базируется на результатах исследования гематологических параметров и показателей функции почек. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 или более раза от исходных значений или выше ВГН, очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50%.

У пациентов с нарушениями функции печени специальных исследований не проводилось. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью требуется тщательное мониторирование для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови.

Пациентам пожилого возраста не требуется специального режима дозирования. Поскольку у данной категории пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Не рекомендуется назначать Вайдазу детям и подросткам младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта.

Правила приготовления раствора и проведения инъекций

Содержимое флакона с препаратом следует растворить в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/1 мл. После добавления во флакон воды для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. При необходимой дозе, превышающей 100 мг, используются 2 флакона с препаратом.

Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого следует энергично покатать шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25°С. Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы.

Для проведения п/к инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом иглу следует ввести под кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90°. В одну область следует вводить не более 4 мл растворенного препарата. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области.

Суспензию Вайдаза следует готовить немедленно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре 25°С не более 45 мин или при температуре от 2° до 8°С не более 8 ч. Необходимо, чтобы перед введением температура суспензии в шприце достигла 20-25°С (но не более чем в течение 30 мин). Если данные временные ограничения превышены, приготовленная суспензия должны быть утилизирована соответствующим образом, и новая суспензия должна быть приготовлена.

Дозы устанавливаются индивидуально для каждого пациента, в зависимости от характера заболевания, ожидаемой продолжительности лечения, переносимости препарата и реакции пациента на проводимую терапию.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет от 0.5 мг до 9 мг/сут.

Обычная поддерживающая доза - от 0.5 мг до 3 мг/сут.

Минимально эффективная суточная доза – 0.5-1 мг.

Максимальная суточная доза - 10-15 мг.

Суточную дозу можно разделить на 2-4 приема.

После достижения терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают (обычно на 0.5 мг каждые 3 дня до достижения поддерживающей дозы).

При длительном применении высоких доз внутрь, препарат рекомендуется принимать во время еды, а в промежутках между приемами пищи необходим прием антацидов. Продолжительность применения дексаметазона зависит от характера патологического процесса и эффективности лечения и составляет от нескольких дней до нескольких месяцев и более. Лечение прекращают постепенно (в конце назначают несколько инъекций кортикотропина).

• при бронхиальной астме, ревматоидном артрите, язвенном колите - 1.5-3 мг/сут.;
• при системной красной волчанке - 2-4.5 мг/сут.;
• при онкогематологических заболеваниях - 7.5-10 мг.

Для лечения острых аллергических заболеваний целесообразно комбинировать парентеральное и пероральное применение: 1 день - 4-8 мг парентерально; 2 день - внутрь, 4 мг 3 раза в день; 3, 4 день - внутрь, 4 мг 2 раза в день; 5, 6 день - 4 мг/сут., внутрь; 7 день - отмена препарата.

Дозирование у детей

Детям (в зависимости от возраста) назначают 2.5-10 мг/м² площади поверхности тела/сут., разделив суточную дозу на 3-4 приема.

Диагностические пробы при гиперфункции коры надпочечников

Короткий 1-мг дексаметазоновый тест: 1 мг дексаметазона внутрь в 11.00.; забор крови для определения кортизола сыворотки в 8.00 на следующий день.

Специальный 2-дневный тест с 2 мг дексаметазона: 2 мг дексаметазона внутрь каждые 6 ч в течение 2 дней; собирается суточная моча для определения концентарции 17-гидроксикортикостероидов.

• распространенные метастазы в печени;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями легких, с нарушениями функции почек и печени, включая обширные метастатические поражения печени.

• для кратковременного применения по "жизненным" показаниям единственным противопоказанием является гиперчувствительность.

Для внутрисуставного введения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе (так называемый "сухой" сустав, например, при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей.

С осторожностью:

• паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый) системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии;
• поствакцинальный период (период длительностью 8 нед до и 2 нед после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ;
• иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование);
• заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит;
• заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия;
• эндокринные заболевания - сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга;
• тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз;
• гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению;
• системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV ст.), полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома.

Для внутрисуставного введения: общее тяжелое состояние пациента, неэффективность (или кратковременность) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

Наиболее часто: гематологические реакции (71.4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60.6%), включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести) или локальные реакции в месте введения (77.1%; степень тяжести 1-2); серьезные нежелательные реакции - фебрильная нейтропения (8%), анемия (2.3%), а также - сепсис на фоне нейтропении, пневмония, тромбоцитопения и кровотечения (например, внутричерепные).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (оценить по имеющимся данным невозможно).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто – панцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе, анорексия; часто - желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - печеночная недостаточность, прогрессирующая печеночная кома.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - внутричерепное кровотечение, сонливость,

Со стороны психики: спутанность сознания, тревожность, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение или снижение АД, гематомы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке; редко - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина; нечасто - почечноканальцевый ацидоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - петехии, зуд, сыпь, экхимозы; часто - пурпура, алопеция, эритема, пятнистая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - боли в костях, миалгия.

Со стороны органа зрения: часто - внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву.

Инфекции: очень часто - пневмония, назофарингит; часто - сепсис на фоне нейтропении, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, синусит, фарингит, ринит, простой герпес.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, часто - гипокалиемия; редко - синдром лизиса опухоли.

Местные реакции: очень часто - боль и покраснение, неспецифические реакции в месте инъекции; часто - кровоточивость, кровоизлияние, гематома, уплотнение, воспаление, сыпь, зуд, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и болезненность в месте введения; редко - некроз тканей в месте введения.

Прочие: очень часто - слабость, лихорадка, боли в области грудной клетки; часто - уменьшение массы тела.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто >1/10, часто от > 1/100 до < 1/10, нечасто от > 1/1000 до < 1/100, редко от >1/10000 до < 1/1000, очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности, уменьшение иммунного ответа и повышение восприимчивости к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: часто - транзиторная надпочечниковая недостаточность, замедление роста у детей и подростков, недостаточность и атрофия надпочечников (уменьшение ответной реакции на стресс), синдром Иценко-Кушинга, нарушение менструального цикла, гирсуитизм, переход латентного сахарного диабета в клинически манифестный, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических лекарственных средствах у пациентов с сахарным диабетом, задержка натрия и воды, усиление потери калия; очень редко - гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотный баланс вследствие катаболизма белков.

Нарушения метаболизма и питания: часто - снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и прибавка веса, ожирение; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто - психические расстройства; нечасто - отек сосочков зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга) после отмены терапии, головокружение, головная боль; очень редко - судороги, эйфория, бессонница, раздражительность, гиперкинезия, депрессия; редко - психозы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - пептические язвы, острый панкреатит, тошнота, икота, язвы желудка или 12-перстной кишки; очень редко - эзофагит, перфорация язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта (гематомезис, мелена), панкреатит, перфорации желчного пузыря и кишечника (особенно у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника).

Со стороны органов чувств: нечасто - задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия, гипертоническая энцефалопатия; очень редко - полифокальные желудочковые экстрасистолы, преходящая брадикардия, сердечная недостаточность, разрыв миокарда после недавно перенесенного острого инфаркта.

Со стороны кожных покровов: часто - эритема, истончение и хрупкость кожи, замедленное заживление ран, стрии, петехии и экхимозы, повышенная потливость, стероидные угри, подавление кожной реакции при проведении аллергологических тестов; очень редко - ангиневротический отек, аллергический дерматит, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - атрофия мышц, остеопороз, мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость вследствие катаболизма мышечной ткани); нечасто - асептический некроз костей; очень редко - компрессионные переломы позвонков, разрывы сухожилий (особенно при совместном применении некоторых хинолонов), повреждение суставных хрящей и некрозы костей (связаны с частыми внутрисуставными инъекциями).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоэмболические осложнения, уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (как и у других глюкокортикостероидов), тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок.

Со стороны мочеполовой системы: редко - импотенция.

Признаки и симптомы синдрома отмены глюкокортикостероидов

Если у пациента, длительно принимающего глюкокортикостероиды, быстро уменьшить дозу препарата, может развиться признаки надпочечниковой недостаточности, артериальная гипотензия, смерть.

В некоторых случаях симптомы отмены могут быть аналогичны симптомам и признакам обострения или рецидива заболевания, по поводу которого пациент получает лечение. При развитии тяжелых нежелательных явлений лечение препаратом Дексаметазон-КРКА должно быть прекращено.

Противоопухолевый препарат. Антиметаболит. Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена.

Клиническая эффективность и безопасность Вайдазы была подтверждена результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы. У больных с миелодиспластическим синдромом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и острым миелолейкозом терапия Вайдазой превосходила современную традиционную терапию по всем критериям эффективности, включая продолжительность жизни и общую частоту ответа на лечение.

Глюкокортикостероид (ГКС) - метилированное производное фторпреднизолона, тормозит высвобождение интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

Подавляет высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и бета-липотропина, но не снижает содержание циркулирующего бета-эндорфина. Угнетает секрецию тиреотропного гормона (ТТТ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Повышает возбудимость ЦНС, снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает количество эритроцитов (стимулирует выработку эритропоэтинов).

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и тиреоглобулина (ТГ), перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-электролитный обмен: задерживает ионы натрия и воду в организме, стимулирует выведение ионов калия (минералокортикостероидная активность), снижаег абсорбцию ионов кальция из ЖКТ, "вымывает" ионы кальция из костей, повышает выведение ионов кальция почками.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; а также с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

При хронических обструктивных болезнях легких (ХОБЛ) действие основывается, главным образом, на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением артериального давления (АД) (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1 и интерлейкина-2, интерферона гамма) из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Особенность действия - значительное ингибирование функции гипофиза и практически полное отсутствие минералокортикостероидной активности. Дозы 1-1.5 мг/сут угнетают кору надпочечников; биологический период полувыведения - 32-72 ч (продолжительность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы).

По силе глюкокортикостероидной активности 0.5 мг дексаметазона соответствуют примерно 3.5 мг преднизона (или преднизолона), 15 мг гидрокортизона или 17.5 мг кортизона.

Всасывание

После п/к введения азацитидин быстро абсорбируется, достигая C_max 750±403 нг/мл через 0.5 ч после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при п/к введении составляет 89% по отношению к данному показателю при в/в введении на основании результатов определения AUC.

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза. Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из организма, его T_1/2 после п/к введения составляет 41±8 мин. Большая часть азацитидина (50-85%) и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% препарата. Данных о поступлении азацитидина в грудное молоко нет.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.

Дексаметазон быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность таблеток дексаметазона составляет примерно 80%. C_max в плазме крови и максимальный эффект после приема внутрь достигаются через 1-2 ч; после приема однократной дозы эффект сохраняется в течение примерно 2.75 дней.

В плазме крови примерно 77% дексаметазона связывается с белками, преимущественно с альбумином. Незначительное количество дексаметазона связывается с неальбуминовыми белками. Дексаметазон - жирорастворимое вещество, которое может проникать во вне- и внутриклеточные пространства. В ЦНС (гипоталамус, гипофиз) его эффекты обусловлены связыванием с мембранными рецепторами. В периферических тканях он связывается с цитоплазматическими рецепторами. Его распад происходит в месте его действия, т.е. в клетке. Метаболизируется преимущественно в печени до образования неактивных метаболитов. Выводится почками.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения.

Во время беременности (особенно в первом триместре) препарат Дексаметазон-КРКА может быть применен только тогда, когда ожидаемый лечебный эффект превышает потенциальный риск для плода. При длительной терапии дексаметазоном в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения препарата Дексаметазон-КРКА в последнем триместре беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Если женщина в период беременности получала глюкортикостероиды, в процессе родов рекомендуется дополнительное применение глюкокортикостероидов. Если родовая деятельность затягивается или планируется кесарево сечение, в перипартальный период рекомендуется внутривенно вводить по 100 мг гидрокортизона каждые 8 ч.

В случае необходимости терапии препаратом Дексаметазон-КРКА грудное вскармливание следует прекратить.

Детям, которые в период лечения препаратом находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.У детей в период роста ГКС должны применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Лечение препаратом Вайдаза должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Безопасность и эффективность Вайдазы у пациентов, страдающих тяжелой застойной сердечной недостаточностью, другими выраженными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями не установлена.

До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени и креатинина сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения.

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином являлись гематологические реакции, включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они с меньшей частотой возникают у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или колониестимулирующего фактора при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении.

Развернутый анализ крови должен проводиться для контроля эффективности лечения и возможных побочных реакций как минимум перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла дозировка для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения.

Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов позволяющих диагностировать кровотечение.

Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0.8%) и пневмония (2.5%). В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения и колониестимулирующего фактора при нейтропении.

У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в т.ч. относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0.8%) и внутричерепные кровотечения (0.5%). Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, особенно у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, возникшей на фоне лечения.

У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных (0.25%). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение.

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались в месте инъекции. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные побочные реакции как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема могут потребовать назначения антигистаминных препаратов, кортикостероидов и НПВС.

На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной комы с летальным исходом.

У пациентов, получавших лечение азацитидином, в редких случаях отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения уровня креатинина и почечноканальцевого ацидоза до развития почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом.

При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке, необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена. Т.к. азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений.

На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных - при тошноте и рвоте, противодиарейных - при диарее, и слабительных - при запоре.

Вайдаза - это цитотоксическое лекарственное средство, с которым, как и с другими токсическими веществами, следует обращаться с осторожностью. Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.

При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей, немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистой оболочкой - тщательно промыть ее водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения препаратом Вайдаза, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

С осторожностью следует назначать дексаметазон при системных паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. в анамнезе, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз, активный или латентный туберкулез; в период вакцинации (8 недель до и 2 недели после вакцинации), при лимфадените после прививки БЦЖ; иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или инфицирование ВИЧ); заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит); заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенном инфаркте миокарда (у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии; эндокринных заболеваниях: сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение III-IV степени; хронической почечной и/или печеночной недостаточности тяжелой степени, нефроуролитиазе; гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению; системном остеопорозе, myasthenia gravis, полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), эпилепсии, стероидной миопатии; остром психозе, тяжелых аффективных расстройствах (в т.ч. в анамнезе, особенно стероидном психозе); открыто- и закрытоугольной глаукоме, герпетическом заболевании глаз (риск перфорации роговицы); беременности.

Во время лечения дексаметазоном (особенно длительного) необходимо наблюдение офтальмолога, контроль АД и состояния водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и концентрации глюкозы в крови.

С целью уменьшения побочных явлений следует увеличить поступление калия в организм (диета, препараты калия). Пища должна быть богатой белками, витаминами, с ограничением содержания жиров, углеводов и поваренной соли.

Действие дексаметазона усиливается у пациентов с гипотиреозом и циррозом печени.

Дексаметазон может усиливать существующие эмоциональную нестабильность или психотические нарушения. При указании на психозы в анамнезе дексаметазон в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургическое вмешательство, травма или инфекционное заболевание) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение года после окончания длительной терапии дексаметазоном в связи с возможным развитием относительной недостаточности коры надпочечников в стрессовых ситуациях.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно развитие синдрома отмены (анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованная мышечно-скелетная боль, общая слабость), а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен дексаметазон.

Во время лечения дексаметазоном не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности (иммунного ответа).

Назначая дексаметазон при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У пациентов с сахарным диабетом следует контролировать содержание глюкозы в крови и при необходимости корректировать терапию.

Показан рентгенологический контроль опорно-двигательной системы (рентгенологические снимки позвоночника, кисти).

У пациентов с латентным инфекционным заболеванием почек и мочевыводящих путей дексаметазон способен вызывать лейкоцитурию, что может иметь диагностическое значение.

Дексаметазон повышает содержание метаболитов: 11-ОКС и 17-ОКС.

Использование в педиатрии

У детей в период роста дексаметазон следует применять только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача. У детей во время длительного лечения дексаметазоном необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития.

Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Возможна фармацевтическая несовместимость дексаметазона с другими в/в вводимыми препаратами - его рекомендуется вводить отдельно от других препаратов (в/в болюсно, либо через др. капельницу, как второй раствор). При смешивании раствора дексаметазона с гепарином образуется осадок.

Одновременное назначение дексаметазона с:

• индукторами печеночных микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, теофиллин, эфедрин) приводит к снижению его концентрации;
• диуретиками (особенно тиазидными и ингибиторами карбоангидразы) и амфотерицином В - может привести к усилению выведения из организма К⁺ и увеличению риска развития сердечной недостаточности;
• с натрийсодержащими препаратами - к развитию отеков и повышению артериального давления;
• сердечными гликозидами - ухудшается их переносимость и повышается вероятность развития желудочковой экстраситолии (из-за вызываемой гипокалиемии);
• непрямыми антикоагупянтами - ослабляет (реже усиливает) их действие (требуется коррекция дозы);
• антикоагулянтами и тромболитиками - повышается риск развития кровотечений из язв в ЖКТ;
• этанолом и НПВП - усиливается риск возникновения эрозивно-язвенных поражений в желудочно-кишечном тракте и развития кровотечений (в комбинации с НПВП при лечении артритов возможно снижение дозы глюкокортикостероидов из-за суммации терапевтического эффекта);
• парацетамолом - возрастает риск развития гепатотоксичности (индукция печеночных ферментов и образования токсичного метаболита парацетамола);
• ацетилсалициловой кислотой - ускоряет ее выведение и снижает концентрацию в крови (при отмене дексаметазона уровень салицилатов в крови увеличивается и возрастает риск развития побочных явлений);
• инсулином и пероралъными гипогликемическими препаратами, гипотензивными средствами - уменьшается их эффективность;
• витамином D - снижается его влияние на всасывание Са²⁺ в кишечнике;
• соматотропным гормоном - снижает эффективность последнего, а с празиквантелом - его концентрацию;
• М-холиноблокаторами (включая антигистаминные препараты и трициклические антидепрессанты) и нитратами - способствует повышению внутриглазного давления;
• изониазидом и мексилетином - увеличивает их метаболизм (особенно у "медленных" ацетилаторов), что приводит к снижению их плазменных концентраций.

Ингибиторы карбоангидразы и "петлевые" диуретики могут увеличивать риск развития остеопороза.

Индометацин, вытесняя дексаметазон из связи с альбуминами, увеличивает риск развития его побочных эффектов.

АКТГ усиливает действие дексаметазона.

Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызываемой дексаметазоном.

Циклоспорин и кетоконазол, замедляя метаболизм дексаметазона, могут в ряде случаев увеличивать его токсичность.

Одновременное назначение андрогенов и стероидных анаболических препаратов с дексаметазоном способствует развитию периферических отеков и гирсутизма, появлению угрей.

Эстрогены и пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы снижают клиренс дексаметазона, что может сопровождаться усилением выраженности его действия.

Митотан и другие ингибиторы функции коры надпочечников могут обусловливать необходимость повышения дозы дексаметазона.

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Антипсихотические средства (нейролептики) и азатиоприн повышают риск развития катаракты при назначении дексаметазона.

При одновременном применении с антитиреоидными препаратами снижается, а с тиреоидными гормонами - повышается клиренс дексаметазона.

Симптомы: сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м², которая превышает рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза.

Лечение: рекомендуется мониторировать уровень соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.

Однократное применение большого количества таблеток не приводит к клинически значимой интоксикации.

Симптомы: возможно усиление дозозависимых побочных эффектов. В этом случае дозу препарата следует уменьшить.

Лечение: поддерживающее и симптоматическое.

Специфического антидота не существует.

Гемодиализ неэффективен.