Вайрова и Энаблекс

Лечение и профилактика инфекционных заболеваний, вызванных Herpes zoster.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции, развивающейся при трансплантации органов.

При приеме внутрь разовая доза для взрослых составляет 0.25-2 г. Частота приема и длительность лечения зависят от показаний.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Начальная доза - 7.5 мг/сут. При недостаточной эффективности дозу можно увеличить до 15 мг/сут уже спустя 2 недели после начала терапии, с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) максимальная суточная доза - 7.5 мг. Не рекомендуется назначать дарифенацин пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Задержка мочи, замедление моторики желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к дарифенацину.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта, боли в животе, рвота, диарея, анорексия; редко - транзиторное повышение показателей печеночных проб.

Со стороны ЦНС: головная боль, усталость, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации; редко - нарушения сознания; в отдельных случаях - кома (обычно у пациентов с нарушением функции почек или другими предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилаксия.

Прочие: редко - тромбоцитопения, одышка, нарушения функции почек, фотосенсибилизация.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, метеоризм, язвенный стоматит, боли в животе.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, нарушение мыслительного процесса.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, инфекции мочевыводящего тракта, боль в мочевом пузыре.

Со стороны дыхательной системы: ринит, усиление кашля, диспноэ.

Дерматологические реакции: сухость кожи, сыпь, зуд, повышенное потоотделение.

Со стороны органов чувств: сухость глаз, нарушение зрения, нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны обмена веществ: повышение АЛТ и АСТ, периферические отеки, общие отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинит.

Прочие: астения, случайная травма, отек лица.

Противовирусное средство группы аналогов нуклеозидов. Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира, являясь, таким образом, пролекарством.

После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся из валацикловира ацикловир, в свою очередь, проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем, под влиянием клеточных киназ - в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и, таким образом, нарушает репликацию ДНК вируса. Кроме того, нарушение репликации вирусной ДНК может быть результатом встраивания ацикловира в ее структуру. Таким образом, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что I этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом.

Активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 6.

Селективный антагонист м₃-холинорецепторов. Селективность дарифенацина в отношении м₃-холинорецепторов в 9-59 раз выше, чем в отношении м₁-, м₂- м₄- и м₅-холинорецепторов у человека. М₃-холинорецепторы - главный подтип, который контролирует мышечные сокращения мочевого пузыря.

Цистометрические исследования, проведенные у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, показали, что после лечения дарифенацином наблюдались увеличение емкости мочевого пузыря, повышение объемного порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшение частоты неравномерных сокращений детрузора.

Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями уменьшения частоты эпизодов недержания, уменьшением частоты болезненных позывов к мочеиспусканию, уменьшением частоты настойчивых позывов к мочеиспусканию и повышением функциональной емкости мочевого пузыря.

В соответствии с селективным профилем, дарифенацин не вызывал выраженных побочных эффектов со стороны ЦНС (частота случаев соответствовала плацебо) и со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия наблюдалась менее чем в 1% случаев при всех дозах). Как и для других препаратов этого класса, наблюдалось дозозависимое пролонгирование прохождения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин под действием фермента валацикловиргидролазы.

После однократного приема 0.25-2 г валацикловира C_max ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл) и достигается через 1-2 ч.

Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.

C_max валацикловира в плазме составляет всего 4% от уровня ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C_max остается прежним или снижается.

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15%.

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 ацикловира составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, C_max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу валацикловира, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

После приема внутрь дарифенацин быстро и полностью (>98%) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при “первом прохождении”через печень. Дарифенацин является липофильным веществом и его связывание с белками плазмы (преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином) составляет 98%. V_ss составляет 163 л.

Дарифенацин в незначительной степени проникает через ГЭБ.

После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Метаболизм дарифенацина осуществляется путем моногидроксилирования в дигидробензофурановом кольце; раскрытия дигидробензофуранового кольца; N-деалкилирования азотистого пирролидина.

Начальные продукты гидроксилирования и N-деалкилирования – главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии полного клинического эффекта дарифенацина.

Интенсивность метаболизма дарифенацина зависит от степени активность изофермента CYP2D6. Пациенты с низкой активностью данного изофермента являются ”медленными метаболизаторами” и у них метаболизм дарифенацина происходит в основном при участии изофермента CYP3A4. Людей с полноценной активностью CYP2D6 относятся к “быстрым метаболизаторам”.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что средняя биодоступность в равновесном состоянии у ”медленных метаболизаторов” на 66% выше, чем у ”быстрых метаболизаторов”.

Дарифенацин выводится с мочой и с калом преимущественно в виде метаболитов, неизмененный дарифенацин составляет 3%.

Клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для "быстрых метаболизаторов" и 32 л/ч для "медленных метаболизаторов".

Популяционный фармакокинетический анализ данных полученных у пациентов показал, что биодоступность дарифенацина у мужчин на 23% ниже, чем у женщин; имеется тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста (на 19% за каждые 10 лет).

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения валацикловира при беременности и в период лактации не проведено. Применение у этой категории пациентов возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Известно, что ацикловир, являющийся метаболитом валацикловира, выделяется с грудным молоком в концентрациях, в 0.6-4.1 раза превышающих его концентрации в плазме. T_1/2 ацикловира из грудного молока составляет 2.8 ч, что сопоставимо с T_1/2 из плазмы крови.

Исследования дарифенацина у беременных женщин не проводилось. Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека, поэтому при необходимости применения в период лактации требуется осторожность.

В экспериментальных исследованиях показано, что дарифенацин и/или его метаболиты проникают через плацентарный барьер у крыс и кроликов. Не имеется данных о тератогенности у крыс и кроликов после перорального введения дарифенацина в период органогенеза и фетогенеза в дозах 50 и 30 мг/кг/сут соответственно (что в 59 и 28 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека). В дозах, токсичных для материнского организма, дарифенацин вызывает нарушение оссификации сакрального и каудального отдела позвоночника у крыс и повышает постимплантационную потерю/уменьшение жизнеспособности плода у кроликов.

Дарифенацин выделается с грудным молоком у лактирующих крыс.

Пациентам пожилого возраста в период лечения необходимо увеличить объем потребляемой жидкости.

Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития неврологических осложнений при приеме валацикловира.

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями печени.

Клинический опыт применения у детей отсутствует.

С осторожностью следует применять дарифенацин у пациентов с клинически значимым нарушением оттока из мочевого пузыря, при риске задержки мочи, тяжелом запоре или обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких как пилорический стеноз.

С осторожностью следует применять дарифенацин у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

Ацикловир в неизмененном виде поступает в мочу в результате активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются с ним одновременно и конкурируют за этот механизм элиминации, способны вызвать повышение концентрации валацикловира в плазме. Циметидин и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, при назначении после приема валацикловира в дозе 1 г, повышают для ацикловира показатель AUC и уменьшают его почечный клиренс.

При одновременном приеме ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации) наблюдалось увеличение AUC ацикловира и микофенолата мофетила.

При одновременном применении валацикловира с препаратами, нарушающими функцию почек (в т.ч. циклоспорин, такролимус), возможно ухудшение функции почек.

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.

При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазодоном) не следует превышать суточную дозу дарифенацина 7.5 мг

С осторожностью следует применять дарифенацин одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и которые имеют узкий терапевтический диапазон, такими как флекаинид, тиоридазин, или трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин.

Дарифенацин (30 мг 1 раз/сут) при одновременном применении с дигоксином в равновесном состоянии приводит к небольшому повышению биодоступности дигоксина.