Вайрова и Радахлорин

Лечение и профилактика инфекционных заболеваний, вызванных Herpes zoster.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции, развивающейся при трансплантации органов.

• флюоресцентная диагностика рака кожи;
• фотодинамическая терапия поверхностных опухолей кожи (исключая меланому).

При приеме внутрь разовая доза для взрослых составляет 0.25-2 г. Частота приема и длительность лечения зависят от показаний.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Препарат вводится однократно в виде внутривенной капельной инфузии в течение 30 минут.

Световое воздействие излучением с длиной волны 662±3 нм начинают через 3 часа после окончания инфузии. Оптимальным режимом воздействия является введение препарата в дозе 1,0-1,2 мг/кг и световое воздействие излучением с длиной волны 662± 3 нм в дозе 300 Дж/см².

При условии возможности проведения повторного лечения пациентов с частичным эффектом или стабилизацией, возможно использование режимов 0,5-0,6 мг/кг - 300 Дж/см² и 1,0-1,2 мг/кг- - 200 Дж/см². При этом выбор режима должен осуществляться индивидуально с учетом формы и распространенности опухолевого процесса.

При воздействии лазером используют дистанционное поверхностное облучение через кварцевый световод с применением или без применения микролинз. В качестве источника лазерного излучения используют диодный лазер с длиной волны 662±3 нм.

Для выявления дополнительных очагов и уточнения границ распространения опухолевого очага рекомендуется совмещать введение Радахлорина с флуоресцентной диагностикой, например, с использованием спектрофлюориметров. Интенсивность флюоресценции достигает максимума через 3 часа после введения препарата и существенно выше для дозы 1,2 мг/кг. Флюоресцентная контрастность на границе «опухоль/норма» варьирует в пределах (2÷4)/1 (для дозы 0,6 мг/кг) и (4÷6)/1 (для дозы 1,2 мг/кг).

Приготовление раствора для внутривенной инфузии:

Содержимое одного или нескольких флаконов разводят в 200 мл одного из ниже перечисленных инфузиониых растворов:

• 0,9 % раствор натрия хлорида;
• 5 % или 10 % раствор декстрозы;
• 10 % раствор маннитола;
• раствор Рингера;
• 4% или 8% раствор калия хлорида;

Для приготовления раствора не следует использовать инфузиониые растворы с кислым показателем рН.

• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст (опыта применения препарата нет);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью применять препарат следует у больных сахарным диабетом.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта, боли в животе, рвота, диарея, анорексия; редко - транзиторное повышение показателей печеночных проб.

Со стороны ЦНС: головная боль, усталость, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации; редко - нарушения сознания; в отдельных случаях - кома (обычно у пациентов с нарушением функции почек или другими предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилаксия.

Прочие: редко - тромбоцитопения, одышка, нарушения функции почек, фотосенсибилизация.

При фотодинамической терапии (ФДТ) с Радахлорином возможны:

• местные реакции.

Часто:

• боли в месте облучаемого очага в течение всей процедуры ФДТ и вплоть до 1 часа после ФДТ. Выраженность болевого синдрома варьирует в зависимости от распространенности патологического процесса и индивидуальной чувствительности больных;
• отек окружающих тканей и мягких тканей головы, продолжающийся 2-7 суток.

Для купирования болевых реакций рекомендуется прием анальгетиков.

• Со стороны кожных покровов:

редко: кожный зуд.

• Со стороны органов кроветворения:

часто может наблюдаться увеличение абсолютного числа лейкоцитов в периферической крови с увеличением числа гранулоцитов.

Противовирусное средство группы аналогов нуклеозидов. Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира, являясь, таким образом, пролекарством.

После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся из валацикловира ацикловир, в свою очередь, проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем, под влиянием клеточных киназ - в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и, таким образом, нарушает репликацию ДНК вируса. Кроме того, нарушение репликации вирусной ДНК может быть результатом встраивания ацикловира в ее структуру. Таким образом, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что I этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом.

Активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 6.

Радахлорин (модифицированная природная смесь хлоринов из микроводоросли рода Spirulina, около 70-90% которых составляет хлорин е₆) является фотосенсибилизатором второго поколения, предназначенного для флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей.

Метод ФДТ основан на способности Радахлорина избирательно накапливаться в опухоли кожи при его в/в введении и генерировать синглетный кислород, оказывающий токсический эффект на опухолевые клетки и модифицирующее действие на их плазматические мембраны при воздействии света с длиной волны, соответствующей одному из пиков поглощения препарата (406, 506, 536, 608 или 662 нм).

В развитии эффекта после проведения ФДТ с препаратом Радахлорин можно выделить 3 этапа:

1 этап - характерная реакция на световое воздействие при ФДТ, проявляющаяся в виде отека и гиперемии зоны облучения различной выраженности;

2 этап - некроз опухоли, который формируется через 2-4 дня после сеанса ФДТ;

3 этап - отторжение некротических масс и эпителизация дефекта раны через 2-8 недель в зависимости от размеров опухоли.

Радахлорин в дозах 0.5-2.4 мг/кг при облучении опухоли лазерным излучением через 3 ч после введения препарата не обладает мутагенным действием и не повреждает ДНК нормальных клеток.

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин под действием фермента валацикловиргидролазы.

После однократного приема 0.25-2 г валацикловира C_max ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл) и достигается через 1-2 ч.

Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.

C_max валацикловира в плазме составляет всего 4% от уровня ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C_max остается прежним или снижается.

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15%.

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 ацикловира составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, C_max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу валацикловира, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

После однократного внутривенного введения Радахлорина в дозах 0,5-2,4 мг/кг он в течение 0,5-5 часов распределяется между кровью и тканями. Концентрация Радахлорина в сыворотке крови достигает максимума через 15-30 мин и быстро снижается, составляя после введения в дозе 0,5 мг/кг через 1 час - 10 мкг/л, через 3 часа - 5 мкг/л, через 24 часа - 1 мкг/л.

Концентрация Радахлорина в опухоли достигает максимума через 1 час (10-20 мкг/мл), по, при более быстром выведении его из окружающих опухоль здоровых тканей, максимальный терапевтический индекс (индекс контрастности) наблюдается через 3 часа после введения препарата. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях, в среднем в 3-6 раз, зависит от морфологической структуры опухоли, и составляет 2-10 мкг/мл,

Быстрое выведение Радахлорина из крови, кожи и слизистых оболочек и высокий индекс контрастности исключают повреждение здоровых органов и тканей и гиперчувствительность кожных покровов к дневному свету.

Наиболее высокие уровни Радахлорина через 3 часа после введения создаются в печени, почках, опухолевой ткани.

Около 70-80% Радахлорин метаболизируется в печени до биладиенов (линейных тетрапирролов, являющихся также продуктами метаболизма гема). Препарат выводится в неизменном виде с калом (15%) и мочой (3%). Кумулятивная экскреция Радахлорина с калом и мочой за первые 12 часов составляет в среднем 15-20% от введенной дозы препарата. Основная часть (98%) Радахлорина выводится или метаболизируется за первые 48 часов. Следовые количества препарата определяются в коже вплоть до 6-ти суток.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения валацикловира при беременности и в период лактации не проведено. Применение у этой категории пациентов возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Известно, что ацикловир, являющийся метаболитом валацикловира, выделяется с грудным молоком в концентрациях, в 0.6-4.1 раза превышающих его концентрации в плазме. T_1/2 ацикловира из грудного молока составляет 2.8 ч, что сопоставимо с T_1/2 из плазмы крови.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан к применению у детей (опыта применения препарата нет).

Пациентам пожилого возраста в период лечения необходимо увеличить объем потребляемой жидкости.

Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития неврологических осложнений при приеме валацикловира.

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями печени.

Клинический опыт применения у детей отсутствует.

Некроз в зоне лечения обычно начинает формироваться через 2-4 дня, а отторжение струпа происходит через 2-8 недель после воздействия лазером.

Меры предосторожности при применении.

Во время воздействия лазером врач и пациент должны использовать защитные очки со светофильтром, поглощающим излучение 662 ±3 им.

Пациент после введения Радахлорина должен соблюдать ограниченный световой режим (избегать яркого света) в течение недели.

Радахлорин не следует вводить тем же шприцем или через ту же систему для внутривенных введений, через которые вводились другие лекарственные препараты.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прямых противопоказаний к управлению автомобилем после сеанса ФДТ Радахлорином в настоящее время не выявлено.

При проявлении, каких- либо побочных действий, вопрос о вождении транспорта и работе с другими механизмами требует индивидуального рассмотрения.

Ацикловир в неизмененном виде поступает в мочу в результате активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются с ним одновременно и конкурируют за этот механизм элиминации, способны вызвать повышение концентрации валацикловира в плазме. Циметидин и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, при назначении после приема валацикловира в дозе 1 г, повышают для ацикловира показатель AUC и уменьшают его почечный клиренс.

При одновременном приеме ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации) наблюдалось увеличение AUC ацикловира и микофенолата мофетила.

При одновременном применении валацикловира с препаратами, нарушающими функцию почек (в т.ч. циклоспорин, такролимус), возможно ухудшение функции почек.

Выявлена несовместимость данного средства при одновременном введении с препаратами, имеющими кислый показатель рН среды, например, с аскорбиновой кислотой.