Вакцина антирабическая культуральная концентрированная очищенная инактивированная сухая и Ибрутиниб-натив

Лечебно-профилактическая и профилактическая иммунизация человека против бешенства:

• лечебно-профилактическая иммунизация
  • контакт и укусы людей больными бешенством животными, животными с подозрением на заболевание бешенством, дикими или неизвестными животными.
• профилактическая иммунизация
  • лицам, имеющим высокий риск заражения бешенством (сотрудники лабораторий, работающие с уличным вирусом бешенства; ветеринарные работники; егеря, охотники, лесники; лица, выполняющие работы по отлову и содержанию животных и другие профессиональные группы).

Рецидивирующая или рефрактерная мантийноклеточная лимфома; хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; макроглобулинемия Вальденстрема; лимфома маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии.

Лечение пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина", которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Содержимое ампулы с вакциной должно быть растворено в 1,0 мл воды для инъекций. Время растворения не должно превышать 5 мин. Растворенная вакцина представляет собой прозрачную или слабо опалесцирующую жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Растворенную вакцину вводят медленно внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча, детям до 5 лет - в верхнюю часть переднебоковой поверхности бедра.

Введение вакцины в ягодичную область не допускается.

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, маркировкой, а также при изменении цвета и прозрачности, при истекшем сроке годности, неправильном хранении.

Вскрытие ампул и процедуру вакцинации осуществляют при строгом выполнении правил асептики.

Хранение растворенной вакцины более 5 мин не допускается.

Вакцинированный должен находиться под медицинским наблюдением не менее 30 мин.

Места для проведения прививок должны быть оснащены средствами противошоковой терапии.

Оказание антирабической помощи

Антирабическая помощь состоит из местной обработки ран, царапин, ссадин, мест ослюнений и последующего введения антирабической вакцины или, при наличии показаний, комбинированного введения антирабического иммуноглобулина (АИГ) и антирабической вакцины. Интервал между введением АИГ и антирабической вакцины - не более 30 мин.

Местная обработка ран

Местная обработка ран (укусов, царапин, ссадин) и мест ослюнений, должна начинаться немедленно или как можно раньше после укуса или повреждения. Она заключается в обильном промывании в течение нескольких минут (до 15 минут) раневой поверхности водой с мылом или другим моющим средством (детергентом) или в случае отсутствия мыла или детергента место повреждения промывается струей воды. После этого края раны следует обработать 70 % спиртом или 5 % водно-спиртовым раствором йода.

По возможности следует избегать наложения швов на раны. Наложение швов показано исключительно в следующих случаях:

• при обширных ранах — несколько наводящих кожных швов после предварительной обработки раны;
• по косметическим показаниям (наложение кожных швов на раны лица);
• прошивание кровоточащих сосудов в целях остановки наружного кровотечения.

При наличии показаний к применению антирабического иммуноглобулина, его используют непосредственно перед наложением швов (см. раздел Доза антирабического иммуноглобулина (АИГ)).

После местной обработки ран (повреждений) немедленно начинают лечебно-профилактическую иммунизацию.

Лечебно-профилактическая иммунизация

Показания. Контакт и укусы людей больными бешенством животными, животными с подозрением на заболевание бешенством, дикими или неизвестными животными.

Противопоказания. Отсутствуют. Беременность не является противопоказанием.

Подробная схема лечебно-профилактической иммунизации и примечания к схеме представлена в таблице (Схема лечебно-профилактических прививок антирабической вакциной и антирабическим иммуноглобулином (АИГ).

Лечебно-профилактической иммунизации подлежат все лица, подвергшиеся риску заражения бешенством. Если имеются показания к комбинированному лечению, то сначала вводится АИГ и, не более чем через 30 мин после него вводится антирабическая вакцина.

Антирабический иммуноглобулин (АИГ) назначают как можно раньше после контакта с бешенным животным или животным с подозрением на заболевание бешенством, диким или неизвестным животным.

Перед введением гетерологичного (лошадиного) антирабического иммуноглобулина необходимо проверить индивидуальную чувствительность пациента к лошадиному белку (см. «Инструкцию по применению иммуноглобулина антирабического из сыворотки крови лошади, жидкого»). Перед введением гомологичного (человеческого) антирабического иммуноглобулина индивидуальная чувствительность не проверяется.

Гетерологичный антирабический иммуноглобулинвводят не позднее 3 суток после укуса, гомологичный антирабический иммуноглобулин вводят не позднее 7 суток после укуса.

Доза антирабического иммуноглобулина (АИГ). Гетерологичный (лошадиный) антирабический иммуноглобулин назначается в дозе 40 ME на 1 кг массы тела. Гомологичный (человеческий) антирабический иммуноглобулин назначается в дозе 20 ME на 1 кг массы тела. Объем вводимого гетерологичного антирабического иммуноглобулина не должен превышать 20 мл.

Введение антирабического иммуноглобулина (АИГ). Как можно большую часть рекомендованной дозы АИГ следует инфильтрировать в ткани вокруг раны и в глубине раны. Неиспользованная часть дозы препарата вводится глубоко внутримышечно в место отличное от введения антирабической вакцины.

Профилактическая иммунизация

Показания. С профилактической целью иммунизируют лиц, имеющих высокий риск заражения бешенством (сотрудники лабораторий, работающие с уличным вирусом бешенства; ветеринарные работники; егеря, охотники, лесники; лица, выполняющие работы по отлову и содержанию животных и другие профессиональные группы).
Вакцина вводится внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча по 1,0 мл в 0, 7 и 30 день. Ревакцинацию проводят однократно, в дозе 1,0 мл через год и далее каждые три года.

Схема профилактической иммунизации

Профилактическая иммунизация контингентов повышенного риска заражения бешенством осуществляется в прививочных кабинетах лечебно-профилактических учреждений, где заполняют и выдают «Сертификат о профилактических прививках», куда вносят все необходимые сведения (названия, серии, дозы, кратности и даты получения препаратов).

Для приема внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Лечебно-профилактическая иммунизация

• отсутствуют.

Профилактическая иммунизация

• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации - прививки проводят не ранее одного месяца после выздоровления (ремиссии);
• системные аллергические реакции на предшествующее введение антирабического иммуноглобулина (генерализованная сыпь, отек Квинке и др.);
• аллергические реакции на антибиотики;
• беременность.

Повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу; тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); пациенты, находящиеся на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

1. Введение вакцины может сопровождаться местной или общей реакцией. Местная реакция характеризуется незначительной припухлостью, краснотой, зудом, болезненностью в месте инъекции, увеличением регионарных лимфоузлов. Общая реакция может проявиться в виде недомогания, головной боли, слабости, повышения температуры тела. Рекомендуется симптоматическая терапия, применение гипосенсибилизирующих средств и антигистаминных средств.

В редких случаях могут развиться неврологические симптомы, такой больной должен быть сочно госпитализирован.

2. После введения антирабического иммуноглобулина из сыворотки крови лошади могут наблюдаться осложнения: местная аллергическая реакция, наступающая на 1-2 день после введения; сывороточная болезнь, которая наступает чаще всего на 6-8 день; анафилактический шок. В случае развития анафилактоидной реакции вводят подкожно раствор адреналина или норадреналина в возрастной дозировке и 0,2-1,0 мл эфедрина 5 %.

При появлении симптомов сывороточной болезни рекомендуется парентеральное введение антигистаминных лекарственных средств, кортикостероидов, препаратов кальция.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции кожи; часто -сепсис, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - реактивация гепатита B.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто - немеланомный рак кожи, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто - лейкостаз.

Со стороны иммунной системы: часто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия; возможно - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическая невропатия, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения, кровоподтеки; часто - фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия, артериальная гипертензия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - субдуральная гематома, носовое кровотечение, петехии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор; часто - сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - крапивница, эритема, онихоклазия; нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: возможно - кашель, одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль.

Вакцина индуцирует выработку иммунитета против бешенства.

Противоопухолевое средство, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

После приема внутрь ибрутиниб быстро абсорбируется с медианой T_max 1-2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2.9% (90% доверительный интервал для значений от 2.1% до 3.9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов – 732±521 нг×ч/мл (680±517 нг×ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" - 1159±583 нг×ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V_d составлял 683 л, а V_d,ss составляет около 10000 л.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного активного вещества.

Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

T_1/2 ибрутиниба составляет 4-6 ч. После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика.

В период лечения необходимо своевременно контролировать симптомы кровотечений, инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям; ежемесячно проводить развернутый анализ крови; проявления синдрома лизиса опухоли; учитывать риск развития немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Случаи интерстициальной болезни легких отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для интерстициальной болезни легких. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию ибрутинибом и провести соответствующее лечение. В случае персистирования симптомов этого заболевания необходимо оценить пользу и риск терапии ибрутинибом и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом, и при необходимости провести коррекцию дозы.

При рассмотрении возможности применения ибрутиниба у пациентов с риском более выраженного укорочения интервала QT_c (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получавших ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это следует приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Во время проведения курса лечебно-профилактической вакцинации проведение вакцинации другими препаратами запрещается. После окончания вакцинации против бешенства проведение прививок другими вакцинами допускается не ранее, чем через 2 месяца.

Профилактическую вакцинацию проводят не ранее, чем через 1 месяц после вакцинации против другого инфекционного заболевания.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу ибрутиниба, согласно рекомендациям по коррекции дозы.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию его дозы.

Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4.

В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема ибрутиниба в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).