Вакцина бруцеллезная инактивированная лечебная и Томудекс

• лечение больных с острым, подострым и хроническим течением бруцеллеза.

• паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Вакцину вводят больным внутрикожно в возрастающих дозах в области суставов, плеч или бедер в точки на расстоянии 40-60 мм друг от друга; минимальная доза составляет 2×10⁵ микробных клеток, максимальная - 3×10⁸ микробных клеток.

Перед использованием каждую ампулу с вакциной тщательно просматривают. Не подлежит применению вакцина: при повреждении упаковки, изменении внешнего вида (посторонние частицы), отсутствии или нарушении целостности этикетки и по истечении срока годности.

Ампулу с вакциной тщательно встряхивают до получения однородной суспензии, протирают спиртом, надпиливают шейку ампулы, накрывают стерильным тампоном, отламывают надпиленный конец. Вакцина из вскрытой ампулы подлежит немедленному использованию.

Техника разведения вакцины. Вакцину разводят непосредственно перед употреблением 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, который по 9 мл разливают в три стерильных флакона. В первый флакон добавляют с помощью шприца 1 мл вакцины и хорошо перемешивают, затем из первого флакона 1 мл вакцины переносят во второй флакон, из второго флакона 1 мл вакцины переносят в третий флакон. В нервом флаконе получают разведение вакцины 1:10 с содержанием 1×10⁸ микробных клеток в 1 мл, во втором флаконе- 1:100 с содержанием 1×10⁷ микробных клеток в 1 мл, в третьем флаконе - 1:1000 с содержанием 1×10⁶ микробных клеток в 1 мл.

С помощью данных, представленных в таблице, определяют в каком объеме разведенной вакцины содержится необходимое количество микробных клеток.

Методика лечения вакциной.

Лечение внутрикожным введением вакцины можно проводить в клинических и амбулаторных условиях.

Дозировку и длительность курса лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от формы заболевания бруцеллезом и индивидуальной чувствительности больного. Аллергическую реакцию организма определяю! по показателям пробы Бюрне до начала лечения и ответной реакции организма на первое введение минимальной дозы вакцины.

Постановку пробы Бюрне осуществляют с использованием аллергена бруцеллезного жидкого для внутрикожного применения в соответствии с инструкцией по применению препарата.

Реактивность (аллергическая реакция) бывает: 1) недостаточной (ареакгивность. гипореактивность) - отсутствие реакции или появление слабо выраженного отека (не более 2 см в диаметре) на месте введения аллергена и без ответной реакции на введение вакцины; 2) средней интенсивности (нормореакгивность) - положительная проба Бюрне (отек размером от 2 до 6 см в диаметре), появление общей реакции организма на введение вакцины в виде повышения температуры тела до 37.5° С, познабливания; 3) сильной (гипер-реакливность) - резко положительная проба Бюрне (отек свыше 6 см, иногда сопровождающийся лимфаденитом и общей реакцией организма), появление общей реакции организма на введение вакцины в виде повышения температуры тела выше 37.5°С, озноба, усиление болей в очагах поражения.

При определении дозировки вакцины каждый раз следует учитывать индивидуальную чувствительность пациента.

Ориентировочная схема лечения больных бруцеллезом с нормореактивностью при вну грикожном введении вакцины с интервалом между инъекциями в 2-3 дня такова:

1 введение - 2×10⁶ микробных клеток в 0,2 мл разведения вакцины 1:100 в 2 точки;

2 введение - 4×10⁶ микробных клеток в 0,4 мл разведения вакцины 1:100 в 4 точки;

3 введение - 1×10⁷ микробных клеток в 1,0 мл разведения вакцины 1:100 в 10 точек;

4 введение - 2×10⁷ микробных клеток в 0,2 мл разведения вакцины 1:10 в 4 точки;

5 введение - 1×10⁸ микробных клеток в 1,0 мл разведения вакцины 1:10 в 10 точек;

6 введение - 2×10⁸ микробных клеток в 2,0 мл разведения вакцины 1:10 в 10 точек;

7 введение - 3×10⁸ микробных клеток в 0,3 мл неразведенной вакцины в 6 точек.

При гииерреактивности лечение начинают с дозы 2×10⁵ микробных клеток, при резко выраженной местной реакции дозу вакцины при последующих инъекциях увеличивать не следует.

При гипореактивносги лечение начинают с дозы 1×10⁷ микробных клеток.

Повторные курсы вакцинотерапии при необходимости можно проводить не ранее чем через 2-3 месяца.

Томудекс вводят в/в в виде 15-минутной инфузии.

Взрослым рекомендуемая доза 3 мг/м² поверхности тела 1 раз в 21 день.

Повышение дозы выше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

• уменьшение дозы на 25% - при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• уменьшение дозы на 50% - при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• прекращение лечения - в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности.

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Томудекс не рекомендуется применять у детей, т.к. его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.

У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями препарата необходимо определить КК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в% от средней терапевтической дозы (3 мг/м²).

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако применение препарата у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять Томудекс не рекомендуется.

Правила приготовления раствора для инфузий

Лиофилизат растворяется водой для инъекций до концентрации 0.5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед в/в инфузией.

Инфузию Томудекса рекомендуется начинать непосредственно после разведения препарата.

• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы;
• выраженный геморрагический диатез;
• органические поражения ЦНС;
• неврит слухового и зрительного нервов;
• воспалительные изменения печени, почек;
• активный туберкулез легких;
• беременность;
• возраст до 3 лет и более 60 лет.

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 25 мл/мин);
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к ралтитрексиду и другим компонентам препарата.

Повышение температуры выше 38,5°С, озноб, недомогание, усиление болей в очагах поражения.

Реакция на введение

Проявляется повышением температуры тела до 37,5°С, познабливанием. В местах введения вакцины через 24 ч должна появиться гиперемия и припухлость, продолжительность которых определяется индивидуальной чувствительностью организма.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, диспепсия, запоры, желудочно-кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек ЖКТ и/или тромбоцитопении), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), гипербилирубинемия, повышение уровня ЩФ.

Чаще всего отмечались тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любой момент лечения Томудексом, наблюдается в 36%, носила также легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжелой диареи, которая может сочетаться с гематологическими нарушениями, особенно с лейкопенией.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели после введения препарата. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (4 степень по шкале ВОЗ), которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны ЦНС: повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Дерматологические реакции: сыпь, иногда в сочетании с зудом, алопеция, десквамация эпидермиса, усиление потоотделения.

Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром; менее часто - боли в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичной инфекции, поверхностная флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.

Вакцина бруцеллезная инактивированная лечебная стимулирует реакции специфического иммунитета и способствует более быстрому освобождению организма от возбудителя бруцеллеза.

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, аналог фолата. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) - ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а также его токсичность из-за задержки препарата в нормальных тканях.

Всасывание и распределение

После в/в введения в дозе 3 мг/м² кривая "концентрация-время" имеет трехфазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этом C_max в плазме составила 656 нг/мл; AUC - 1856 нг/ч/мл. V_d при равновесном состоянии - 468 л. C_max ралтитрексида возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).

При повторных введениях с интервалом в 3 недели не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек.

Метаболизм и выведение

Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизмененном виде (приблизительно 40-50%). 15% ралитрексида выводится с калом.

Плазменный клиренс препарата - 51.6 мл/мин; почечный клиренс - 25.1 мл/мин. T_1/2 для второй фазы - 1.79 ч; T_1/2 для терминальной фазы - 168 ч.

Предполагается, что часть дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась.

Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).

Легкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида из плазмы.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Томудексом и как минимум в течение 6 мес после прекращения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.

При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно в/в введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м² каждые 6 ч до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты Томудекса, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с препаратом

Томудекс - цитотоксичный препарат, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте препарата с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании препарата в глаза их следует промыть чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

Допустимо использование вакцины одновременно с проведением курса антибиотикотерапии.

Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность Томудекса, в связи с чем эти препараты не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса. Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема НПВС или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Фармацевтическое взаимодействие

Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки - усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.

Лечение. Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при применении лейковорина, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м² в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности должно применяться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.