Вакцина бруцеллезная инактивированная лечебная и Мимпара

• лечение больных с острым, подострым и хроническим течением бруцеллеза.

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе; гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

Вакцину вводят больным внутрикожно в возрастающих дозах в области суставов, плеч или бедер в точки на расстоянии 40-60 мм друг от друга; минимальная доза составляет 2×10⁵ микробных клеток, максимальная - 3×10⁸ микробных клеток.

Перед использованием каждую ампулу с вакциной тщательно просматривают. Не подлежит применению вакцина: при повреждении упаковки, изменении внешнего вида (посторонние частицы), отсутствии или нарушении целостности этикетки и по истечении срока годности.

Ампулу с вакциной тщательно встряхивают до получения однородной суспензии, протирают спиртом, надпиливают шейку ампулы, накрывают стерильным тампоном, отламывают надпиленный конец. Вакцина из вскрытой ампулы подлежит немедленному использованию.

Техника разведения вакцины. Вакцину разводят непосредственно перед употреблением 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, который по 9 мл разливают в три стерильных флакона. В первый флакон добавляют с помощью шприца 1 мл вакцины и хорошо перемешивают, затем из первого флакона 1 мл вакцины переносят во второй флакон, из второго флакона 1 мл вакцины переносят в третий флакон. В нервом флаконе получают разведение вакцины 1:10 с содержанием 1×10⁸ микробных клеток в 1 мл, во втором флаконе- 1:100 с содержанием 1×10⁷ микробных клеток в 1 мл, в третьем флаконе - 1:1000 с содержанием 1×10⁶ микробных клеток в 1 мл.

С помощью данных, представленных в таблице, определяют в каком объеме разведенной вакцины содержится необходимое количество микробных клеток.

Методика лечения вакциной.

Лечение внутрикожным введением вакцины можно проводить в клинических и амбулаторных условиях.

Дозировку и длительность курса лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от формы заболевания бруцеллезом и индивидуальной чувствительности больного. Аллергическую реакцию организма определяю! по показателям пробы Бюрне до начала лечения и ответной реакции организма на первое введение минимальной дозы вакцины.

Постановку пробы Бюрне осуществляют с использованием аллергена бруцеллезного жидкого для внутрикожного применения в соответствии с инструкцией по применению препарата.

Реактивность (аллергическая реакция) бывает: 1) недостаточной (ареакгивность. гипореактивность) - отсутствие реакции или появление слабо выраженного отека (не более 2 см в диаметре) на месте введения аллергена и без ответной реакции на введение вакцины; 2) средней интенсивности (нормореакгивность) - положительная проба Бюрне (отек размером от 2 до 6 см в диаметре), появление общей реакции организма на введение вакцины в виде повышения температуры тела до 37.5° С, познабливания; 3) сильной (гипер-реакливность) - резко положительная проба Бюрне (отек свыше 6 см, иногда сопровождающийся лимфаденитом и общей реакцией организма), появление общей реакции организма на введение вакцины в виде повышения температуры тела выше 37.5°С, озноба, усиление болей в очагах поражения.

При определении дозировки вакцины каждый раз следует учитывать индивидуальную чувствительность пациента.

Ориентировочная схема лечения больных бруцеллезом с нормореактивностью при вну грикожном введении вакцины с интервалом между инъекциями в 2-3 дня такова:

1 введение - 2×10⁶ микробных клеток в 0,2 мл разведения вакцины 1:100 в 2 точки;

2 введение - 4×10⁶ микробных клеток в 0,4 мл разведения вакцины 1:100 в 4 точки;

3 введение - 1×10⁷ микробных клеток в 1,0 мл разведения вакцины 1:100 в 10 точек;

4 введение - 2×10⁷ микробных клеток в 0,2 мл разведения вакцины 1:10 в 4 точки;

5 введение - 1×10⁸ микробных клеток в 1,0 мл разведения вакцины 1:10 в 10 точек;

6 введение - 2×10⁸ микробных клеток в 2,0 мл разведения вакцины 1:10 в 10 точек;

7 введение - 3×10⁸ микробных клеток в 0,3 мл неразведенной вакцины в 6 точек.

При гииерреактивности лечение начинают с дозы 2×10⁵ микробных клеток, при резко выраженной местной реакции дозу вакцины при последующих инъекциях увеличивать не следует.

При гипореактивносги лечение начинают с дозы 1×10⁷ микробных клеток.

Повторные курсы вакцинотерапии при необходимости можно проводить не ранее чем через 2-3 месяца.

Для приема внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Затем доза повышается титрованием под контролем содержания ПТГ и кальция в крови. Максимальная доза, в зависимости от показаний и эффективности лечения и может составлять 180-360 мг/сут.

• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы;
• выраженный геморрагический диатез;
• органические поражения ЦНС;
• неврит слухового и зрительного нервов;
• воспалительные изменения печени, почек;
• активный туберкулез легких;
• беременность;
• возраст до 3 лет и более 60 лет.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакальцету.

Повышение температуры выше 38,5°С, озноб, недомогание, усиление болей в очагах поражения.

Реакция на введение

Проявляется повышением температуры тела до 37,5°С, познабливанием. В местах введения вакцины через 24 ч должна появиться гиперемия и припухлость, продолжительность которых определяется индивидуальной чувствительностью организма.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия; иногда - диспепсия, диарея.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны эндокринной системы: часто - снижение уровня тестостерона.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.

Прочие: часто - астения, гипокальциемия.

Вакцина бруцеллезная инактивированная лечебная стимулирует реакции специфического иммунитета и способствует более быстрому освобождению организма от возбудителя бруцеллеза.

Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Вскоре после приема цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует C_max цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакальцета.

У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

В клинических исследованиях у пациентов с карциномой паращитовидных желез и первичным гиперпаратиреозим цинакальцет в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут вызывал снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

После приема внутрь C_max цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.

Увеличение AUC и C_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

C_ss цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой V_d приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97%, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

Цинакальцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других изоферментов (в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.

Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный T_1/2 составляет примерно 6 ч, конечный T_1/2 - 30-40 ч.

Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T_1/2 цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается соответственно на 33% и 70%.

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин.

Клиренс цинакальцета выше у курящих, чем у некурящих. По-видимому, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакальцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении цинакальцета у кроликов показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер. Не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакальцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.

Цинакальцет не следует применять при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии.

В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить применение цинакальцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.

Цинакальцет не показан пациентам с хронической болезнью почек, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

С осторожностью и под тщательным контролем функции печени следует применять цинакальцет у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по шкале Чайлд-Пью), т.к. в таких случаях концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше.

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5% от ВГН по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции цинакальцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.

Допустимо использование вакцины одновременно с проведением курса антибиотикотерапии.

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакальцета в плазме примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.

В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакальцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакальцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.

При одновременном приеме цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.