Валацикловир и Тизерцин

У взрослых:

• опоясывающий герпес;
• заболевания кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом Herpes simplex (в т.ч. генитальный герпес);
• профилактика рецидивов заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex.

У взрослых и детей с 12 лет:

• профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов.

Для лечения опоясывающего герпеса назначают по 1 г 3 раза/сут в течение 7 дней; для лечения инфекций, вызванных Herpes simplex, - по 500 мг 2 раза/сут.

При рецидивах заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex, лечение начинают в продромальный период или сразу после появления первых симптомов в течение 5 дней; при необходимости на первом этапе длительность лечения увеличивают до 10 дней.

При хронической почечной недостаточности дозу снижают: при опоясывающем герпесе - по 1 г каждые 12 ч при КК 30-49 мл/мин; 1 раз/сут при КК 10-29 мл/мин; по 500 мг 1 раз/сут при КК менее 10 мл/мин; при простом (включая генитальный) герпесе - по 500 мг каждые 12 ч при КК 30-49 мл/мин или 1 раз/сут при КК менее 30 мл/мин; в случае гемодиализа препарат назначается после него.

Внутрь взрослым в начале лечения - 25-50 мг/сут в 1-2 приема. При необходимости суточная доза может быть постепенно увеличена до 200-300 мг в несколько приемов. Детям - 250 мкг/кг/сут в 2-3 приема.

При в/м или в/в введении для взрослых начальная доза - 25-50 мг, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 75-200 мг/сут.

Максимальная суточная доза при приеме внутрь для детей в возрасте до 12 лет составляет 40 мг.

• трансплантация костного мозга;
• трансплантация почки;
• клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• детский возраст (до 12 лет - для профилактики цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов, до 18 лет - по другим показаниям);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, при беременности и в период лактации.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта, боли в животе, рвота, диарея, анорексия; редко - транзиторное повышение показателей печеночных проб.

Со стороны ЦНС: головная боль, усталость, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации; редко - нарушения сознания; в отдельных случаях - кома (обычно у пациентов с нарушением функции почек или другими предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилаксия.

Прочие: редко - тромбоцитопения, одышка, нарушения функции почек, фотосенсибилизация.

Со стороны ЦНС: акатизия, нечеткость зрения; редко - дистонические экстрапирамидные реакции, паркинсонический синдром, поздняя дискинезия, нарушения терморегуляции, ЗНС; в единичных случаях - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: диспептические явления (при приеме внутрь); редко - холестатическая желтуха.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - затруднение мочеиспускания.

Со стороны эндокринной системы: редко - нарушения менструального цикла, гинекомастия, увеличение массы тела.

Аллергические реакции: редко - эксфолиативный дерматит, многоформная эритема.

Дерматологические реакции: редко - пигментация кожи, фотосенсибилизация.

Противовирусное средство группы аналогов нуклеозидов. Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира, являясь, таким образом, пролекарством.

После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся из валацикловира ацикловир, в свою очередь, проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем, под влиянием клеточных киназ - в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и, таким образом, нарушает репликацию ДНК вируса. Кроме того, нарушение репликации вирусной ДНК может быть результатом встраивания ацикловира в ее структуру. Таким образом, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что I этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом.

Активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 6.

Антипсихотическое средство (нейролептик) из группы производных фенотиазина. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, а также седативное и гипотензивное действие. Противорвотное действие слабее, чем у хлорпромазина.

Механизм антипсихотического действия связан с блокадой постсинаптических допаминовых рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. Блокада допаминовых рецепторов увеличивает секрецию гипофизом пролактина. Полагают, что седативное действие обусловлено альфа-адреноблокирующей активностью. Обладает выраженной антигистаминной активностью.

В отличие от хлорпромазина, не усиливает депрессию и обладает некоторой антидепрессивной активностью.

Противорвотное действие может быть связано с угнетением или блокадой допаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка, а также с блокадой блуждающего нерва в ЖКТ. Обладает умеренной антихолинергической активностью. Оказывает умеренное или слабое экстрапирамидное действие.

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин под действием фермента валацикловиргидролазы.

После однократного приема 0.25-2 г валацикловира C_max ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл) и достигается через 1-2 ч.

Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.

C_max валацикловира в плазме составляет всего 4% от уровня ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C_max остается прежним или снижается.

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15%.

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 ацикловира составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, C_max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу валацикловира, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

После приема внутрь C_max в плазме достигается через 1-3 ч, после в/м введения - через 30-90 мин. Метаболит, образующийся путем деметилирования, обладает фармакологической активностью, остальные неактивны.

T_1/2 варьирует от 15 до 78 ч. Выводится почками и через кишечник.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения валацикловира при беременности и в период лактации не проведено. Применение у этой категории пациентов возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Известно, что ацикловир, являющийся метаболитом валацикловира, выделяется с грудным молоком в концентрациях, в 0.6-4.1 раза превышающих его концентрации в плазме. T_1/2 ацикловира из грудного молока составляет 2.8 ч, что сопоставимо с T_1/2 из плазмы крови.

При отсутствии возможности отмены левомепромазина при беременности, его следует применять в минимальных поддерживающих дозах, снижая их к концу срока для предотвращения развития атропиноподобных эффектов у новорожденных.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

С особой осторожностью применяют у детей с хроническими заболеваниями органов дыхания.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста (повышение риска чрезмерного седативного и гипотензивного действия).

У пациентов с нормальным иммунитетом вирусы с пониженной чувствительностью встречаются исключительно редко; относительно чаще эти вирусы обнаруживаются у лиц с выраженным иммунодефицитом (у реципиентов внутренних органов или костного мозга, пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, инфицированных ВИЧ). Пониженная чувствительность вирусов к препарату обусловлена фенотипическим дефицитом тимидинкиназы в клетках, инфицированных вирусом, в то время как вирулентность таких вирусов близка к таковой "диких" вирусов.

Пациентам пожилого возраста в период лечения необходимо увеличить объем потребляемой жидкости.

При отсутствии выраженных нарушений функции почек коррекции режима дозирования не требуется.

При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов, т.к. препарат не предохраняет от передачи инфекции.

Прием препарата в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитикоуремическому синдрому, вплоть до летального исхода.

Использование в педиатрии

Опыт применения препарата у детей недостаточен.

С особой осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями картины крови, при нарушениях функции печени, алкогольной интоксикации, синдроме Рейе, а также при раке молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваниях, предрасположенности к развитию глаукомы, болезни Паркинсона, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, задержке мочи, хронических заболеваниях органов дыхания (особенно у детей), эпилептических припадках.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста (повышение риска чрезмерного седативного и гипотензивного действия), у истощенных и ослабленных больных.

В случае появления гипертермии, которая является одним из симптомов ЗНС, левомепромазин следует немедленно отменить.

В период лечения рекомендуется систематическое проведение общего анализа крови и оценка функции печени; у пожилых пациентов необходим контроль АД.

Левомепромазин следует принимать внутрь за 1 ч до или через 4 ч после приема антацидных средств, содержащих соли, оксиды или гидроксиды алюминия, магния или кальция.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

У детей, особенно с острыми заболеваниями, при применении фенотиазинов более вероятно развитие экстрапирамидных симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начальном, индивидуально определяемом периоде применения левомепромазина противопоказано занятие потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций. В процессе дальнейшего лечения степень ограничений определяют в зависимости от индивидуальной переносимости.

Ацикловир в неизмененном виде поступает в мочу в результате активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются с ним одновременно и конкурируют за этот механизм элиминации, способны вызвать повышение концентрации валацикловира в плазме. Циметидин и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, при назначении после приема валацикловира в дозе 1 г, повышают для ацикловира показатель AUC и уменьшают его почечный клиренс.

При одновременном приеме ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации) наблюдалось увеличение AUC ацикловира и микофенолата мофетила.

При одновременном применении валацикловира с препаратами, нарушающими функцию почек (в т.ч. циклоспорин, такролимус), возможно ухудшение функции почек.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (в т.ч. с бензодиазепинами, снотворными средствами, опиоидными и неопиоидными анальгетиками, средствами для анестезии, трициклическими антидепрессантами) усиливается угнетающее влияние на ЦНС, антигипертензивное действие.

При одновременном применении с ингибиторами МАО повышается риск развития экстрапирамидных расстройств вследствие замедления метаболизма левомепромазина в печени.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития ортостатической гипотензии; с антацидами, содержащими соли, оксиды или гидроксиды алюминия, магния или кальция, уменьшается абсорбция левомепромазина из ЖКТ.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами усиливаются антихолинергические эффекты; с леводопой - уменьшается действие леводопы.

Симптомы: отложение препарата в почечных канальцах.

Лечение: гемодиализ (при острой почечной недостаточности и анурии).